附件：體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則（2025年第4號）.doc

體外診斷試劑穩定性研究
注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外診斷試劑穩定性進行充分的研究，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對體外診斷試劑穩定性研究的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

體外診斷試劑（含校準品、質控品）在制造商規定條件內（儲存、運輸、使用等）保持其性能特性的能力稱之為穩定性，通常使用時間、次數等進行量化。本指導原則適用于體外診斷試劑以下研究類型：

（一）實時穩定性

實時穩定性，也稱貨架穩定性，用于確定產品的有效期。體外診斷試劑在制造商規定的儲存條件下，直至失效期的時間段內，在其原始包裝內應保持其性能特性。產品有效期應基于申報產品的實時測試數據，而非加速研究數據。

（二）使用穩定性

使用穩定性用于確定產品在投入使用后保持其性能特性的時間或次數等。申報產品可根據使用情況提供不同類型的使用穩定性聲明，如開瓶/開封穩定性、復溶穩定性、機載穩定性、凍融次數等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究（如適用）。

（三）運輸穩定性

運輸穩定性用于驗證運輸過程中環境條件的變化對體外診斷試劑穩定性聲明的影響。申請人應根據產品特性、包裝形式等評估運輸過程中環境條件對產品穩定性的影響，建議選擇合適的聲明或條件進行研究，如考慮運輸過程中的較差條件。

本指導原則適用于體外診斷試劑產品注冊和變更注冊涉及的穩定性研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關法規的要求。

二、注冊審查要點

（一）檢測用材料及樣本要求

1.待評價試劑要求

在體外診斷試劑生產中，生產規模、環境條件、產品規格等均可能對產品穩定性產生影響。因此待評價試劑應在保證產品原材料、生產工藝定型基礎上，在質量可控的環境下進行生產。

待評價試劑存在多種包裝規格的情形，應基于不同規格間可能影響產品穩定性的差異（如包裝材料、容器設計、生產工藝、裝量等）進行分析，存在影響的規格考慮分別進行穩定性研究，如無影響原則上可選擇一種包裝規格研究。

2.檢測系統要求

體外診斷試劑的檢測系統是指由樣本處理用產品、檢測試劑、校準品、質控品、檢驗設備等構成的，可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。穩定性研究中檢測系統原則上應與說明書聲稱保持一致。除待評價試劑外，申請人應明確檢測系統其他組成部分的基本信息，如產品/儀器名稱、規格/型號、注冊證號/貨號等。如研究過程中檢測系統其他關鍵部分發生變化，必要時，建議評估其對穩定性研究的影響。

研究中機型應選擇適用機型。機載穩定性建議進行真實機載環境研究，如不同機型間試劑艙設計、試劑移液模式、溫濕度范圍等無顯著差異，可選擇代表性機型研究；如存在顯著差異，存在差異的機型均應進行研究。

3.檢測樣本要求

模擬待測組分或基質等不能完全代表真實樣本屬性，穩定性研究建議采用可穩定保存的、符合產品預期用途的樣本，優先選用真實臨床樣本。對于難以長期穩定保存或難以獲得等情況的樣本，可選擇在不同時間點使用經申請人定值的樣本，也可考慮采用真實樣本基質或其他模擬等方式代替，并提交合理依據。企業參考品如滿足以上要求，也可使用企業參考品進行研究。

檢測用樣本應包含不同濃度水平，以確保聲稱測量區間內檢測的穩定性，一般定量產品可設置包括低濃度在內的2～3個濃度水平，并考慮醫學決定水平；定性或半定量產品可設置合理濃度梯度，如陰性、弱陽性、中強陽性水平等。如產品不適用于不同濃度樣本，申請人可提交合理依據。

（二）檢驗批次

基于不同評價目的或研究類型，檢驗所需最少批次也不同，基本要求如下：

1.實時穩定性研究，需要3批產品。

2.使用穩定性研究，需要1批產品。

3.運輸穩定性研究，需要1批產品。

4.延長有效期，需要3批產品進行實時穩定性研究。此外，申請人還需結合產品運輸環境、使用條件綜合評判，如延長效期存在對運輸穩定性或使用穩定性產生影響的風險，建議對運輸穩定性和使用穩定性補充研究。

（三）評價指標

申請人應根據產品特性、產品設計輸入要求、相似產品的穩定性研究經驗，選擇能反映在儲存期間產品質量、安全性或有效性潛在變化的指標。試劑的評價指標可選擇檢測樣本的被測量漂移（被測量隨時間的變化）；如選擇企業參考品作為檢測樣本，也可參考產品技術要求選擇適合的評價指標：如定量檢測試劑可選擇檢出限、準確度、重復性、線性等，定性檢測試劑可選擇陰陽性符合率、檢出限、重復性等。校準品/質控品的評價指標建議選擇被測量漂移。應明確評價指標在每一時間點的重復次數。

評價指標應盡量設置為客觀、可量化指標，如膠體金定性試劑，可設置基于色度評分的顏色變化指標。

（四）驗收標準

基于二、（三）評價指標的選擇，申請人應在試驗設計之初確定每項評價指標的合理可接受標準，如最大容許漂移限值、變異系數等。對于特殊的驗收標準，申請人應結合產品預期適用人群、受益/風險分析，針對指標設置的合理性提交依據。

（五）儲存條件

體外診斷試劑穩定性受多種因素的影響，如溫度、濕度、光照等。申請人應根據產品實際情況明確申報產品儲存條件具體范圍，如冷藏2～8℃，冷凍-20±5℃、開封后濕度60%～80%等。穩定性研究應在聲稱“最差條件下”進行整個時間段穩定性研究。

溫度是穩定性研究中的主要影響因素。對于儲存溫度范圍跨度較大的產品，應考慮至少在上限和下限進行試驗，也可在此基礎上增加溫度波動環境下的穩定性研究。對于儲存溫度范圍較窄的產品，可在范圍內的溫度進行試驗，如2～8℃、-20±5℃。

對于開封后可儲存、需要復溶、反復凍融等的產品，應根據具體情況對使用過程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設計相應的穩定性試驗。

運輸穩定性應充分考慮運輸路線、交通工具、運輸距離/時間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲存后運輸等運輸中可能遇到的各種條件。需要冷鏈運輸的產品，對于可能存在的脫冷鏈情況，可調查脫冷鏈的溫度、次數、總時間等。結合對實際運輸條件和產品包裝的認知及調查，申請人可設置多種環境因素及其序列變化來模擬產品可能遇到的“最差情況”，這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環、機械應力（如跌落、振動、堆放）等；也可選擇“最差情況”進行真實條件運輸。

（六）評價時間

穩定性研究中建議至少設置四個時間點：開始（T0）、中間（Ti…）、聲稱時間點（TN）、超出聲稱時間點(TN+1)。開始時間點（T0）應盡可能接近生產時間，超出聲稱時間點(TN+1)建議為聲稱時間之后約1至2個月或其他合理范圍，為不確定性預留空間。在此基礎上，建議申請人合理增加若干中間時間點，以便識別早期漂移。

使用穩定性應根據實際使用情況、結合產品有效期，對開瓶、凍融等設置合理時間間隔。

運輸穩定性應在真實運輸或模擬運輸后保存至有效期末，以確定產品穩定性聲明是否受到運輸條件的影響。

（七）試驗設計

大多數體外診斷試劑適用于經典的穩定性研究設計，即研究開始時將產品置于儲存條件下，并在規定的時間點取出進行試驗，不同時間點結果與T0進行比較。比較方式根據評價指標確定：如評價指標為被測量漂移，可比較不同時間點樣本檢出量值的變化；如評價指標為檢出限，可比較不同時間點是否符合驗收標準。

根據產品保存情況及凍融耐受度等條件，申請人也可在提交充分依據的基礎上選擇其他設計類型，如同步穩定性研究設計或參比錨定實時研究設計等。

（八）試驗方案

穩定性結論應在預先設計的方案所產生的數據基礎上獲得。研究開始前，申請人應針對待測產品中所有組分（試劑、校準品、質控品）制定詳細試驗方案。一般包括：研究內容，如實時穩定性、凍融穩定性、機載穩定性、運輸穩定性等；產品名稱、包裝規格、批次；配套產品/儀器背景信息；待測樣本信息，如樣本類型、編號等；試驗設計；儲存條件、運輸條件、使用條件；評價指標及驗收標準；檢驗時間點及間隔、檢測次數；數據分析方法；及其他與穩定性研究相關內容。

（九）研究報告

穩定性研究應在建立合理的評價指標和可接受的驗收標準基礎上，根據實時研究數據，對不同評價指標分別進行分析，并對產品穩定性試驗結果進行綜合評價。

1.穩定性研究報告一般包括：遵循的研究方案；產品/配套產品/待測樣本信息；原始研究數據，包括產品批次、樣本編號、具體溫度/濕度（如適用）、實測數值等；數據分析和總結；結論等。

2.數據分析和總結

應對每個檢測樣本和每個批次產品在不同時間點采集的穩定性數據進行分析。根據評價指標和驗收標準的不同，可選擇相應的分析方法：對于數據結果不發生顯著變化的指標，如顯色范圍不超過1個色度、pH7.5±0.1、檢出限等，可直接根據原始數據明確是否符合驗收標準；對于試驗結果隨時間發生變化或需進行數據處理的指標（如被測量漂移、精密度等），應進行數據分析如CV分析等。

3.結論

申請人應明確產品的儲存條件、開瓶條件等，通過穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確產品穩定性結論，并在說明書【儲存條件及有效期】項下簡要描述。當不同生產批次所獲得的穩定性持續時間不同時，有效期結論應設為所有批次中的最短時間。

三、參考文獻

[1] 國家市場監督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第48號[Z].

[2] 國家藥品監督管理局.關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監督管理局公告2021年第122號 [Z].

[3] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫療器械制造商提供的信息（標示）第1部分：術語、定義和通用要求[S].

[4] CLSI. Evaluation of Stability of In Vitro Medical Laboratory Test Reagents. 2nd ed. CLSI guideline EP25. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2023.

[5] YY/T 1579-2018, 體外診斷醫療器械體外診斷試劑穩定性評價[S].