附件：治療呼吸機臨床評價技術審查指導原則（2017年第212號）.doc

治療呼吸機臨床評價技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對治療呼吸機臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評治療呼吸機臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對治療呼吸機臨床評價的一般性要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對臨床評價資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、范圍

本指導原則適用于治療呼吸機，管理類別為三類。

治療呼吸機的使用目的是：生命的支持或者維持。治療呼吸機是一種為增加或供給患者的通氣而設計的自動裝置。治療呼吸機預期由專業操作者操作，應用于依賴機械通氣的患者；治療呼吸機預期在專業醫療機構內的重癥治療環境中使用或在專業醫療機構內進行患者轉運。治療呼吸的適用人群可以是：成人、兒童、嬰幼兒或新生兒。

本指導原則主要包括兩個部分的內容：治療呼吸機臨床試驗的基本要求，臨床評價過程中同品種治療呼吸機的判定。

其他呼吸治療設備可參照本指導原則中的要求準備相應資料。

二、臨床試驗的基本要求

治療呼吸機作為生命支持設備，應被視為高風險產品，在某些情況下，開展符合要求的臨床試驗來驗證產品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，應考慮進行臨床試驗：一是注冊申請人的治療呼吸機產品從未在中國境內上市。二是擬注冊的產品屬于申請人的全新產品，或產品包含全新的臨床應用功能。例如，申請人原來只持有氣動電控治療呼吸機注冊證，此次擬申請注冊電動電控的治療呼吸機；再如，產品增加了可自動調節臨床治療參數的功能，從而達到治療目的的。

治療呼吸機的通氣模式多種多樣。臨床試驗時，針對不同病情的患者需要選取相應的通氣模式，申請人應記錄所有使用到的通氣模式，盡可能地選取適合患者病情的多種通氣模式，同時觀察軟件的各種臨床功能模塊。

（一）臨床試驗目的和總體設計

臨床試驗的目的是驗證治療呼吸機在臨床使用中的安全性和有效性。

臨床試驗是一種事先提出假設并對其進行統計顯著性檢驗的研究方式，臨床試驗方案設計應以科學性為基礎，客觀、真實地評價受試器械的安全性和有效性。為了避免研究偏性、并能夠與同類產品進行對比，不建議采用歷史對照等試驗設計方式，可以采用隨機、非劣效、陽性平行對照或交叉設計的試驗設計方式。

（二）臨床試驗

1.納入/排除標準

應明確受試者的納入/排除標準，如應排除心跳驟停且未作復蘇處理的受試者、休克或血流動力學不穩定而又未作處理的受試者、肺大皰的受試者、未經胸腔閉式引流的氣胸受試者、張力性氣胸的受試者、大咯血及由大咯血或者嚴重誤吸導致的呼吸衰竭的受試者、妊娠及哺乳期婦女等。

呼吸機用于臨床需要機械通氣治療的患者，研究者應根據實際情況制定具體的納入標準。建議受試者群體包括臨床常見的急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者、慢性阻塞性肺病（COPD）患者、術后恢復患者等。對于具備有創、無創通氣功能的產品，研究者應入組有創通氣患者和無創通氣患者。

2.臨床試驗過程

（1）臨床試驗資料要求

申請人的臨床試驗資料應包含下述內容：

對照產品的選擇理由。

通氣控制的準確性驗證參數與監測參數的準確性驗證參數。

有效性評價方法和安全性評價方法。

記錄評價指標的方法。

試驗的詳細情況，包括試驗條件等。

記錄數據的時間和頻率。

（2）隨機分組

采用分層區段隨機化方法。按中心分層，用統計軟件編程，給定種子數和區段長度，按照試驗組和對照組1:1比例、各中心平均分配，產生受試者隨機分組安排，即列出流水號所對應的檢查機器分配表（隨機編碼表），且流水號與受試者編號對應，同時產生隨機分配卡，卡片顯示受試者編號和試驗相關信息，但分組信息遮蓋。當受試者確認后（簽署知情同意書，并入組），研究者可以刮擦遮蓋處，顯露分組信息，并進行相關干預。

（3）試驗步驟

試驗前準備：

按照臨床常規使用呼吸機前的準備工作操作，包括但不限于：檢查呼吸機主要部件；連接呼吸機管路。

啟動呼吸機系統，系統將進行自檢。

應制定應急措施，以應對呼吸機故障或停電時急救等突發情況。

試驗過程：

按照入選標準篩選符合標準的受試者，并由受試者簽署知情同意書（或由其法定代理人簽署）。

將受試者信息、試驗時間等信息清楚、詳細地記錄在病例報告表中（CRF）。

根據受試者狀態，使用監護設備對受試者進行生命體征的監測，包括常規心電圖、血流動力學（IBP或NIBP）、呼吸功能（SpO2等）和體溫；記錄在CRF中。

設置病人類型，輸入受試者體重值。

根據醫囑設置呼吸機參數，依次為：選擇通氣模式；調節相應的通氣控制參數、氧濃度；設置各參數的報警限值，記錄在CRF表中。

對血氣結果、基本生理指標、呼吸力學指標進行定期監測。

試驗過程中，研究者如果調節呼吸機參數，則應在受試者相應指征穩定后再進行測量和記錄。

試驗過程中一旦出現機械通氣異常，研究者應采取措施保障患者安全，必要時使用備用呼吸機。研究者應保障患者權益。將發生的異常情況如實記錄，并在臨床報告中指出。

如果采用交叉設計試驗，應考慮洗脫期的要求，建議洗脫期不低于30分鐘。

3.評價指標

（1）主要有效性評價指標

主要有效指標是能夠為臨床試驗目的提供可靠證據的指標，是估計樣本量及得到最終臨床結論的依據，故應為呼吸機研究領域中已得到公認的準則或標準，也可采用研究領域中已通過實踐驗證過的指標（如動脈血氧分壓PaO2、動脈血二氧化碳分壓PaCO2、酸堿度pH等）。應選擇易于量化、客觀性強的指標作為主要評價指標。在試驗方案中需要有明確的定義，并說明選擇的理由。

（2）次要有效性評價指標

次要有效性指標是為試驗目的提供支持的附加指標（如通氣控制參數、監測參數等），在試驗方案中也需明確說明與定義。

（3）安全性評價指標

安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目。可用整機安全不良事件發生率來評價整機安全性。不良事件包括但不限于以下內容：氣壓傷、通氣不足、漏電、報警系統失靈、電源切換無效等。

研究者應對不良事件和對照設備以及合并用藥（器械）之間可能存在的關聯做出評估。（例如：將因果關系分為無關、可能無關、可能相關、肯定相關、待評價、無法判定6個等級，將其中除被評估為“無關”以外的不良事件定義為本試驗“整機安全不良事件”。）

4.數據的統計分析

數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統計分析。數據的剔除或在原始數據上所進行的任何處理必須有科學依據和詳細說明。臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。

臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。對于主要評價指標，統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

（三）對照產品選擇

應選擇在中國已經批準上市的同類產品，一般考慮采用主要功能和工作原理與受試產品相近的同類產品作為對照產品，對以下幾個方面進行對比說明：工作原理、通氣模式、通氣控制及監測參數、適用的患者類型等。

（四）受試者樣本量確定的依據

樣本量的確定必須符合統計學原則并提供相應證據。注冊申請人可根據各自申報的產品特點，提供樣本量確定依據。在試驗設計中，為了規避試驗失敗的風險，應盡量避免通過高估被試產品預期有效率水平從而減小試驗規模的方法。

此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

應在臨床方案中明確樣本量統計計算公式，及公式涉及參數的確定依據及具體計算過程。計算樣本量時的參數選擇建議：

1.Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側0.05（即單側0.025）。

2.Ⅱ類錯誤概率β值不超過0.2（即把握度至少達到80%）。

3.若采用有效率作為主要評價指標，當試驗產品與對照產品的設計相似，預期具有相似的有效性時，非劣效界值建議不低于-10%。

受試者應包含受試產品宣稱的病人類型，不同年齡段的受試者比例分布應合理。

（五）臨床試驗的實施和管理

該臨床試驗中出現的任何不良事件，無論是預期的還是非預期的，均應如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關系。對于嚴重不良事件，按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統計分析。

三、臨床評價過程中同品種治療呼吸機的判定

注冊申請人通過同品種治療呼吸機臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，證明醫療器械安全、有效的，需首先將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，證明二者之間基本等同。

與每一個同品種醫療器械進行對比的項目均應包括但不限于《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）附2所列舉的項目。

（一）工作原理

申請人應提供呼吸機的氣動原理圖，說明產品的具體氣路設計。

一般認為，氣動型呼吸機與電動型呼吸不是同品種產品。例如，由高壓氣體驅動的氣動電控型呼吸機，與由內部渦輪（Turbine）或者內部風扇（Blower）驅動的電動電控型治療呼吸機，不應判定為同品種產品。再如，氣控型呼吸機和電控型呼吸機不應判定為同品種產品。

（二）結構組成

申請人應詳細對比呼吸機的結構組成。結構組成不同之處應提供支持性資料證明不影響呼吸機的安全有效性。

（三）性能要求

申請人提供的定性和定量數據至少應包含產品的性能、功能參數、通氣模式等。具體的定量分析數據對比項目包括但不限于以下內容：

1.控制參數、監測參數、報警參數等參數的調節或監測（包括顯示）范圍及其誤差要求。

2.給出所有通氣模式的定義，提供相應的呼吸波形，包括流速—時間波形、壓力—時間、容量—時間波形等。

3.對各種呼吸波形進行實際測試對比，應至少選擇三個周期以上的穩定波形，選取波形上典型的點（至少包括波形拐點），對相應的數值進行對比，設定波形誤差的可接受標準，并判定波形差異對安全有效性的影響。

（四）安全性評價

生物相容性方面，注冊申請人應說明產品預期與氣體接觸的部位，對比與氣體接觸的材料。

（五）符合的國家/行業標準

申請人應詳細對比產品滿足的主要國家標準和行業標準。

（六）軟件核心功能

呼吸機軟件一般用來控制呼吸機的運行，其核心功能包含對各項參數的控制、監測和報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如測量淺快呼吸指數、最大吸氣負壓、口腔閉合壓、呼吸功、呼氣時間常數等。

應對產品的軟件核心功能進行詳細地對比，并提供相應的支持資料。

（七）適用范圍

呼吸機的適用人群可能包括成人、兒童、嬰幼兒和新生兒，申請人應著重對產品適用人群進行對比，提供相應的支持性資料。

還應對產品的使用環境進行對比，例如是否可用于院內轉運。

四、參考文獻

（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第680號）。

（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）。

（三）《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會令第25號）。

（四）《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）。

（五）《治療呼吸機注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第21號）。

五、編寫單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。