導語：本文介紹了輸尿管支架的基本情況，包括其材料、形狀、使用方法和植入時間的不同導致的醫(yī)療器械管理類別的區(qū)別，境內(nèi)注冊和進口注冊的獲批情況。然后詳細討論了輸尿管支架的審評過程，包括產(chǎn)品名稱要求、管理類別、指導原則和標準、臨床評價方式等內(nèi)容。在技術(shù)審評部分，風險管理、技術(shù)要求、檢測報告、生物相容性評價和物理化學性能研究的要求及常見問題。以期為諸君提供點滴參考。

第一部分 輸尿管支架發(fā)展情況

這類產(chǎn)品通常為由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造的管狀結(jié)構(gòu)，單端或雙端有環(huán)狀彎曲。放置于腎臟與膀胱之間，通過對人體輸尿管進行支撐和引流，用于治療輸尿管堵塞和狹窄。在體內(nèi)滯留時間小于或大于等于30天。

監(jiān)管信息：

產(chǎn)品名稱要求可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱或者以產(chǎn)品的組成和特征為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示特征和描述性詞語，例如親水涂層、輸尿管支架、一次性使用無菌輸尿管支架等。

管理類別：根據(jù)之前撰寫的2024年醫(yī)療器械人必備的研發(fā)工具網(wǎng)站大全中的醫(yī)療器械分類查詢網(wǎng)站http://app.nifdc.org.cn/biaogzx/dataGk.do，我可以看到根據(jù)植入時間的長短分為小于30天或大于等于30天，分別按照II類和III類進行管理。分類編碼為14-05-05。

指導原則及標準：

輸尿管支架注冊審查指導原則

YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》

需要注意的是本指導原則的適用范圍為II類的輸尿管支架，即植入時間小于30天的輸尿管支架。

臨床評價方式：?

通過查詢之前介紹的2024「最全」醫(yī)療器械臨床評價推薦路徑選擇，對于14類字目錄的14-05-05，我們可以看出輸尿管支架II類或III類均通過免臨床評價的方式進行。需要注意的是豁免情況不包括使用新型材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

獲批情況：

截止2024年5月20日，我國境內(nèi)注冊獲證85個，進口注冊證34個。微信公眾號內(nèi)容回復 輸尿管支架 即可獲得excel版本。

第二部分 輸尿管支架技術(shù)審評關(guān)注要點

淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評關(guān)注點，詳細介紹了注冊受理、補正之間的關(guān)系，以及注冊申報涉及的申請表、證明性文件、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢測報告、生物相容性評價、生物安全性評價、貨架有效期驗證、生產(chǎn)制造信息以及說明書和標簽等12類常見問題及解析。因此本文主要介紹其不同點。

1.綜述資料

（1）結(jié)構(gòu)組成：輸尿管支架通常由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造，單端或雙端具有環(huán)狀彎曲，可用于推動器、管矯治器、管導絲等配件，也可用于縫線、涂層顯影材料等。輸尿管支架可按形狀分為單端彎曲或雙端彎曲，長度、管徑等不同，以無菌形式提供。輸尿管支架位于腎盂與膀胱之間，用于支撐和引流人體輸尿管。

通常可包含推送器（管）、矯直器（管）、導絲等配件，也可含有縫線、涂層、顯影材料等結(jié)構(gòu)。輸尿管支架可按形狀（單端彎曲或雙端彎曲）、長度、管徑等不同分為若干型號與規(guī)格，以無菌形式提供。

（2）禁忌癥???

?對產(chǎn)品材料過敏者禁用，如對硅膠過敏者。

（3）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 

輸尿管支架在臨床使用中潛在問題主要有疼痛、膀胱刺激征、輸尿管支架移位、引流不暢和尿路感染等。

2.非臨床研究資料??

非臨床研究資料主要包括產(chǎn)品風險管理資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、物理化學性能研究等。

（1）風險管理資料???

風險管理中重要的危險源分析如下表所示：?

（2）技術(shù)要求及檢測報告???

通常應考慮（但不限于）以下性能指標：

值得一提的是：如采用硅膠，化學性能則應符合YY/T 0334-2022的相關(guān)要求。輸尿管支架產(chǎn)品的部分檢驗方法可參考相應行業(yè)標準YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》，若對標準中的實驗方法有所修改，應說明修改內(nèi)容及原因并提交方法學驗證報告。???????

送檢產(chǎn)品應具備典型性，但這并不意味著僅憑一個典型性說明就能說明問題。具體情況進行產(chǎn)品分析，例如，尺寸大小的差異可能是合適的。但是，型號具有很多特殊性，不能隨意選擇 ABC型號，或者無依據(jù)的選擇。在選擇 aA型號后，需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個性能指標分析，送檢樣品在每個性能中是否具有典型性，一般典型選擇工藝實現(xiàn)最難或性能指標最差水平的型號進行。

無論是注冊檢測還是委托檢測，全性能檢測都是必須的，不能拼湊。例如，如果申報產(chǎn)品有 ABC 三個型號，選擇 A型號作為典型性型號，就需要提交針對 A型號的全新檢測報告。如果此時有兩項A型號適用，但未檢測，而選擇了 B型號，那就相當于拼湊。需要注意的是，如果產(chǎn)品需要補檢，應委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)進行。

簡潔對策：

注冊檢測或者委托檢測的送檢樣品應具有典型性。

“典型性” 并不僅僅是“典型性說明”。

注冊檢測或者委托檢測應為全性能檢測，不得 “拼湊”

涉及補檢，補檢應委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)進行。

（3）生物相容性評價資料?

前面撰寫過多篇關(guān)于生物學評價的文章，有興趣的可以翻一下。淺談醫(yī)療器械生物學評價路徑選擇、淺談醫(yī)療器械生物學評價的技術(shù)評審關(guān)注點、淺談醫(yī)療器械生物相容性評價、淺談醫(yī)療器械生物學評價操作SOP。這里主要介紹以下內(nèi)容：??????

主要產(chǎn)生的生物學危害包括：生產(chǎn)環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴格、滅菌包裝破損以及及使用時操作不正規(guī)。產(chǎn)品帶菌可能引起患者使用時局部炎癥反應。生物不相容性包括形成因素、原材料器械產(chǎn)生的物質(zhì)，如硫化劑殘留的生物相容性差、包裝材料生物相容性差、包裝破損或者密封性不良，以及及引入生物相容性差的物質(zhì)。環(huán)氧乙烷滅菌后面臨解析不充分，這些因素導致產(chǎn)生毒性或者刺激，其中環(huán)境危害可以包括儲運或運行偏離預定的環(huán)境條件以及意外的機械破壞。

同時往往存在以下問題：???

問題一：生物學檢測報告等同于生物相容性評價資料。

應對對策：

1、按照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械 [2007]345號)提交生物相容性評價報告。

2、如果豁免生物學評價需要說明原因。

3、如果開展生物學評價需要明確路徑，在此基礎上再提交生物學檢測報告。

4、重視化學表征的作用。

5、注意考慮完全適用的強制性標準對生物相容性的具體要求。

6、注意與GB/T 16886系列標準的符合性。

7、開展綜合的生物相容性評價。

問題二：采用同類產(chǎn)品的生物學檢測報告進行生物學評價時，未進行充分評估。

應對對策：

可以采用其他型號同類產(chǎn)品的生物學評價報告，遵循以下條件。

1、對于可能影響生物學評價的因素進行充分的對比。

2、基本因素主要包括：材料化學組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料。

3、不存在差異可以采用。

4、存在差異，補充相應的化學表征或者生物學評價資料。

問題三:不符合GB/T 16886 系列標準的要求。

應對對策：

1、明確取樣、制樣的具體情況。

2、明確浸提比例及浸提條件。

3、明確浸提介質(zhì)。

4、明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數(shù)的確定依據(jù)。

5、試驗項目注意不要遺漏。

問題四：無法符合GB/T16886 系列標準的要求，應該如何評價？

應對對策：

1、說明無法符合GB/T16886 系列標準的具體原因。

2、分析與GB/T 16886 系列標準要求的差異。

3、開展綜合評價。

如果能符合條件，就盡量符合，不能符合要怎么辦？由于醫(yī)療器械有很多種，你需要分析GB/T 16886系列標準的差異，以判斷是否加強或放松，是模擬臨床實驗還是其他情況。

（4）物理化學性能研究

?首先產(chǎn)品性能研究應當提供研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，性能指標及其確定依據(jù)所采用的標準、方法、原因和理論依據(jù)。理論基礎驗證的樣本量及依據(jù)是對制定的產(chǎn)品性能指標進行驗證。性能驗證項目包括但不限于尺寸、外觀耐彎曲、縫線結(jié)合強度、適用于帶縫線格局取出的產(chǎn)品、醫(yī)學性的抗壓等涂層相關(guān)性的適用于帶有涂層的產(chǎn)品。應根據(jù)具體產(chǎn)品特性考慮需要增加的性能研究項目，對于以上列表的項目中如有不適用項，已經(jīng)說明具體理由。常出現(xiàn)的問題是物理化學性能研究的項目不充分。

應對對策：實際上，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)系因產(chǎn)品類型而異。對于成熟產(chǎn)品，如符合強制性標準的產(chǎn)品，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求可能沒有明確的區(qū)分，可以直接制定并開展研究。然而，對于新穎、創(chuàng)新的產(chǎn)品，如果沒有完全適用于的行業(yè)標準或其他標準，我們需要先進行產(chǎn)品性能研究，以便確定產(chǎn)品技術(shù)要求。

研究完成后，我們需要從眾多性能指標中篩選出關(guān)鍵性能指標，以制定產(chǎn)品技術(shù)要求。在實際操作中，產(chǎn)品性能研究往往多于產(chǎn)品技術(shù)要求。例如，核磁兼容性、疲勞強度等項目不適合定制產(chǎn)品技術(shù)要求，最終需要以研究資料形式提交。因此，在開展產(chǎn)品性能研究時，應關(guān)注研究項目的重要性，確保全面覆蓋產(chǎn)品特性。

關(guān)于發(fā)補要求，審評員可能會要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補充性能指標，我們應盡量滿足這些要求，并同步開展相應的性能研究。自檢報告和委托測試報告不能替代性能研究報告，這兩者是分開的思路。如果某些項目確實被減少，我們需要根據(jù)產(chǎn)品具體情況進行分析，以確保產(chǎn)品技術(shù)要求的完整性和合理性。

簡潔對策：

1、合理并充分的選擇產(chǎn)品性能研究項目。

2、產(chǎn)品性能研究報告不接受自檢報告、委托測試報告告等。

3、發(fā)補要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補充的性能指標盡量不遺漏。

我們需要關(guān)注性能研究中的兩個重要方面：樣本量和檢測方法。首先，樣本量的選擇至關(guān)重要。為了確保研究結(jié)果具有代表性，我們需要使用足夠的樣本進行性能研究。僅使用一個樣本的結(jié)果具有很差的代表性，無法被接受。一般我們根據(jù)風險評價里的風險等級，參考GB/T 4087-2009選擇置信度和可靠性，選擇樣本量，然后參考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值，然后根據(jù)實際測試結(jié)果反算k值驗證樣本量的合理性。

其次，檢測方法的科學性和可溯源性也是性能研究的關(guān)鍵。在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時，我們會優(yōu)先選擇完全適用的國家標準。若無法滿足需求，可以考慮推薦性標準或醫(yī)療器械標準。在找不到相應方法的情況下，我們可以選擇其他相關(guān)標準，如紡織品標準。如果仍無法解決問題，我們可以自定義檢測方法。但自定義方法需要提供驗證資料，特別是對于具有特性和個性的性能指標，這些指標非常重要。推薦順序：強制性標準>推薦性標準/醫(yī)療器械標準    >其他標準>自定義標準。這里比較容易忽略的標準為團體標準，很多時候我們可以從其中找到很多的方法，詳細可參考創(chuàng)新醫(yī)療器械如何進行設計輸入？

在實際操作中，我們應觀察檢測結(jié)果的趨勢，并對其進行統(tǒng)計分析。這將有助于明確性能指標的制定依據(jù)。然而，這部分容易出現(xiàn)問題。例如，某性能指標在性能驗證報告中顯示數(shù)據(jù)集中在 40-50 之間，但產(chǎn)品技術(shù)要求卻設定為 100。這種情況下，由于產(chǎn)品技術(shù)要求制定不夠科學合理，評價產(chǎn)品的能力會受到影響。同時技術(shù)要求的制定應結(jié)合實測水平，不能說你測試都是80-100N，你設定＞15N就有些不合理啦。

因此，在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時，我們應充分考慮樣本量和檢測方法的科學性及可溯源性，以確保性能研究的結(jié)果具有實際意義。

簡潔對策：

1、樣本量應充分。

2、檢測方法需科學、可溯源。

3、檢測結(jié)果推薦進行統(tǒng)計學分析。

4、明確性能指標的制定依據(jù)。

5、產(chǎn)品技術(shù)要求常見問題及解析

?（4）穩(wěn)定性研究??????

前期撰寫過淺談貨架有效期研究的設計要素及常見問題，其中已經(jīng)詳細介紹了貨架研究的要點，這里就不過多介紹了。常采用加速試驗進行研究。

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預設的實際儲存溫度環(huán)境溫度。

探討加速穩(wěn)定性試驗，都繞不開這個公式。通常Q₁₀一般設定為2；當對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q₁₀可保守設定為1.8。

同時T_AA加速老化溫度一般不超過60℃，根據(jù)材料的特性一般可設定至50-55℃。這與材料的特性有非常大的關(guān)系，并不能一概而論。比如對于降解材料，往往可能不會超過45℃，否則對試驗結(jié)果有很大的偏差。

關(guān)于T_RT的設定，基本原則和實時穩(wěn)定性研究中介紹的設定實時老化溫度的原則是相同的。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，T_RT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設定T_RT，建議不低于22℃。其中室溫或者環(huán)境溫度應選擇能代表實際產(chǎn)品儲存和使用條件的溫度，建議采用保守值進行設計。

在驗證項目選擇上，應充分考慮，如產(chǎn)品技術(shù)要求制定了 10 個項目，貨架有效期的最終時間點建議全性能測試。若有情況變化，如原要求 10 個項目，后僅驗證兩個，請?zhí)峁┏浞忠罁?jù)和理由，視情況判斷（一般很困難，不建議）。選擇時避免重復。老化實驗時，明確溫濕度條件，如選用何種條件進行老化。注意異常值處理，可能出現(xiàn)偏方案、臨時斷電等異常值。遇此情況，需分析異常原因，如檢測方法原因、可接受或不可接受原因，或產(chǎn)品到達指定地點后貨架有效期變化等，請大家務必分析，遇異常不必隱藏。

（5）質(zhì)量體系文件-生產(chǎn)工藝控制

我們需要提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)，生產(chǎn)過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)的證明性、質(zhì)量，明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能和生物性能的影響，以及生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性。第一，明確生產(chǎn)過程中的各種加工助劑，例如油印墨、粘合劑、硫化劑、催化劑、增塑劑等的使用劑量，并對殘留量的控制措施和接受標準提供知識性證據(jù)，并進行安全性評估。第二，如果產(chǎn)品有多個研制生產(chǎn)場地，那么應當概述每個研制生產(chǎn)場地的實際情況。

結(jié)束語：本文探討了輸尿管支架的產(chǎn)品監(jiān)管情況，注冊審查要點，包括產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價、穩(wěn)定性研究等方面，強調(diào)了樣本量和檢測方法的重要性，以及生產(chǎn)工藝控制文件的要求。掛一漏萬請多包涵。?

作者：Endolee