平時做體外診斷試劑，不管是查病的還是看健康指標的，都得有個“分水嶺”，對吧？陽性判斷值就是用來判斷“有病”還是“沒病”的那個關鍵數值。參考區間呢，就是咱們健康人測出來結果大概在哪個范圍里。這兩個東西，對醫生判斷結果、做診斷特別重要。

一、陽性判斷值和參考區間是啥，為啥重要？

簡單說，陽性判斷值（也叫臨界值）就是那條“分界線”。測出來的結果要是比它高（或者低，看具體項目），就提示可能有病。醫生主要用它來判斷有沒有病、病的嚴重程度咋樣，或者治療之后效果如何。

參考區間呢，是咱們大多數健康人測出來結果的波動范圍。它主要是區分“正常”和“不正常”的。比如血常規里白細胞的數量，在某個范圍內就算正常。

這倆東西聽起來有點像，但作用不一樣。陽性判斷值直接指向疾病狀態，參考區間反映的是健康人群的分布。 它們準不準，直接決定了你做的試劑盒是不是靠譜，醫生能不能信這個結果。

二、臨床試驗前必須定好，不能隨便動

這個原則特別關鍵：在做臨床試驗之前，你就得把陽性判斷值或者參考區間給確定好，并且驗證過它是靠譜的！ 這個驗證工作，是產品研發的重要一步，得在臨床研究開始前就完成。

為啥這么嚴格？因為臨床試驗的目的，就是用真實的臨床樣本，按照你預設好的、已經驗證過的條件（包括這個判斷值或區間），來檢驗你這個試劑盒的整體性能到底行不行，看看它測的準不準、穩不穩。

臨床試驗中，所有結果的判斷，都必須嚴格按照你之前已經驗證好的那個陽性判斷值或參考區間來執行。 你不能說做著做著試驗，看數據好像不太對勁，就臨時改這個標準。

三、萬一真覺得不行，非要調整怎么辦？

道理都懂，但有時候臨床試驗做著做著，發現用之前定好的判斷值或區間去判讀結果，好像跟臨床實際情況對不上號，確實覺得它設定得不合理，需要改。這種情況怎么辦？

1.調整后的數據不能算“臨床性能”證據：如果你在臨床試驗中途調整了陽性判斷值或參考區間，然后用新標準重新去判讀那些已經測出來的數據，這些調整后的數據，不能用來證明你這個試劑盒最終的臨床性能（比如靈敏度、特異性這些關鍵指標）。因為試驗條件變了，不是按原計劃進行的了。

2.調整后的數據可以算“研究”數據：那這些調整后的數據是不是完全沒用了呢？也不是。它們可以作為你研究陽性判斷值或參考區間本身的數據。也就是說，這些數據能幫你探索更好的標準應該是啥，但它們不能直接證明你產品的性能。

3.必須重新做臨床試驗：最重要的一點！一旦你在臨床試驗期間調整了陽性判斷值或參考區間，那就意味著你之前按老標準做的臨床數據，沒法用來完整評價產品了。想要用新標準來確認產品的臨床性能，必須重新招募新的臨床病例，用這個新確定的標準，從頭開始做一次新的臨床試驗。思途CRO在協助客戶時，也特別強調這一點，中途調整就意味著臨床路徑要重置。

4.變更注冊時更要謹慎：如果產品上市后，你想改說明書上的陽性判斷值或參考區間，這就屬于變更注冊了。這時候，國家藥監局器審中心的要求很明確：你必須詳細說明為啥要改，做了哪些新的研究（比如新的陽性判斷值研究、參考區間建立或驗證），還要重新做臨床評價（很可能需要新的臨床試驗），并且要做充分的風險分析。 這就更復雜了。

四、怎么把它做好？

為了避免出現做到一半發現標準不對、不得不調整的麻煩事，前期工作一定要做扎實：

1.科學建立：在產品設計定型后，就得好好研究這個判斷值或區間。怎么建？

（1）定性試劑（比如測有沒有某種病毒）：通常用受試者工作特征曲線（ROC曲線）這個方法來找最佳分界點。樣本要找有代表性的（該查這個病的人群），得有明確的診斷信息區分陰性和陽性。樣本數量得有統計學意義，不能太少。別光圖省事，還得考慮結果跟病情變化是不是有關聯。如果設了“灰區”（結果可疑的區域），得說清楚為啥設、設多大、灰區結果怎么處理（比如重測或用別的試劑確認）。

（2）定量試劑（比如測血糖濃度）：參考區間建立更講究。通常要找至少120個健康人（目標人群的代表）來測。入選標準要嚴格，確保是健康的（可能用問卷篩）。然后看數據分布，用統計方法（參數法或非參數法）算出范圍（比如中間95%的范圍）。 如果國外有同類產品且人群特征相似（地理、種族等），在方法學比對結果一致的前提下，可以嘗試把別人的參考區間“轉移”過來用，但也要用至少20個本地樣本驗證。驗證不通過或沒得轉移，那就老老實實自己建。

2.充分驗證：建立好之后，別急著上臨床！得做驗證。驗證用的樣本要跟建立時用的不一樣，也得是目標人群的，數量要夠（根據方法定）。驗證時判斷陰陽性的方法，得跟建立時用的一樣。 驗證的目的就是看看你建的這個標準，在另一批人身上是不是也好使。

3.考慮周全：建標準的時候，樣本來源要能代表產品將來要用的各種人群（不同年齡、性別、地區、疾病階段等）。 比如測某種病毒抗體，得考慮不同地方流行情況不一樣，或者健康人跟免疫力差的人可能測出來不同。

總結一下

核心就一句話：陽性判斷值和參考區間，必須在體外診斷試劑進入臨床試驗之前，就完成建立和科學驗證。 這是臨床試驗設計的基礎。

臨床試驗過程中，必須死死守住這個預先定好的標準來判讀結果。如果發現這個標準真有問題，非要調整不可，那對不起，調整之后，之前按老標準做的數據就不能用來證明產品性能了。想用新標準證明產品，只有一個辦法：重新招募病人，從頭開始做新的臨床試驗。思途CRO在實際項目操作中，也嚴格遵守這個原則。

這事兒沒得商量，是法規的硬性要求（國家藥監局醫療器械技術審評中心明確答復過）。 所以，前期花大力氣把陽性判斷值或參考區間研究透、驗證好，是保證臨床試驗順利、產品能成功注冊的關鍵一步。磨刀不誤砍柴工，前期基礎打牢了，后面就省心多了。