背景介紹

1、CFDA于2015年07月22日發布“關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號），發布“四個最嚴”要求：最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，對當時申請的1622項申報的臨床試驗項目申辦者要求進行數據自查，如申請人自查發現臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題的，需提出撤回注冊申請。

2、因國家藥品監管部門加入人用藥品注冊技術管理國際協調會（ICH）并成為管委會成員，在此背景下，我們的2003年版GCP也進行了修訂，于2020年7月1日正式生效新版GCP。在2020年版GCP中，要求建立質量管理體系，目的確保源數據真實可靠。

3、總局關于藥物臨床試驗數據核查有關問題處理意見的公告（2017年第63號）：強調申請人、研究者、機構等各方要一同協作保障數據真實、完整及可靠。羅列數據造假類型，包括編造或者無合理解釋地修改數據、隱瞞試驗數據，無合理解釋地棄用試驗數據、瞞報SAE等安全性事件、瞞報禁用藥等。同時強調違法/犯罪處理方式：拉黑名單，取消資質，不受理申請等。

相關術語及定義

1、監查：指監督臨床試驗的進展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告的行動。---2020GCP

2、源文件：指臨床試驗中產生的原始記錄、文件和數據，如醫院病歷、醫學圖像、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記或者評估表、發藥記錄、儀器自動記錄的數據、縮微膠片、照相底片、磁介質、X 光片、受試者文件，藥房、實驗室和醫技部門保存的臨床試驗相關的文件和記錄，包括核證副本等。源文件包括了源數據，可以以紙質或者電子等形式的載體存在。---2020GCP

3、源數據：指臨床試驗中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息，包括臨床發現、觀測結果以及用于重建和評價臨床試驗所需要的其他相關活動記錄。---2020GCP

4、稽查軌跡，指能夠追溯還原事件發生過程的記錄。---2020GCP

5、病歷：是指醫務人員在醫療活動過程中形成的文字、符號、圖表、影像、切片等資料的總和，包括門（急）診病歷和住院病歷。病歷歸檔以后形成病案。---2013版醫療機構病歷管理規定

6、電子病歷：是指醫務人員在醫療活動過程中,使用信息系統生成的文字、符號、圖表、圖形、數字、影像等數字化信息,并能實現存儲、管理、傳輸和重現的醫療記錄,是病歷的一種記錄形式，包括門（急）診病歷和住院病歷。---電子病歷應用管理規范（試行）

原始數據核查要點

查什么

2020GCP總則第一條，已提示試驗過程中，作為CRA：需要保障數據真實、可靠；保護受試者權益和安全。

1、數據：HIS/LIS/PACS等系統、受試者日記卡/問卷、項目表格等
　　2、受試者權益/安全：ICF、安全性事件報告/處理、EC審核、補貼發放等

怎么查

（此處挑選一些自覺重要的分享）

CRA熟悉GCP、方案、實驗室手冊，了解項目SOP、中心HIS等系統使用，了解中心病歷歸檔/修改、藥物接收/發放/回收、樣本采集/處理等流程。

受試者權益和安全-1

ICF：

①確認受試者使用的是EC批準的最新版本ICF。

②頁碼有無缺失、EC電話/地址/研究者電話等是否填寫。

③受試者類別（文盲等，文盲需要確認是否能簽字），簽署是否正確，研究者是否完成簽署；簽署后是否給到受試者一份。

④病歷是否詳細記錄知情過程，對應知情人是否明確，是否與ICF一致，知情/簽署具體時間有無，是否充分知情（時間間隔），有無充分解答受試者提出的問題。多個受試者間比對病歷記錄，是否模板化。

⑤確認知情時間不能早于EC批準時間，試驗相關操作/檢查等時間不能早于ICF簽署時間（不含方案規定，使用ICF前的數據這類）。

⑥試驗期間如涉及ICF更新，需要根據更新內容是否有影響受試者抉擇、重大安全性可能，查看中心有無及時通知/簽署等。

受試者權益和安全-2

安全性事件報告/處理、EC審核：

①CRA可關注SAE/AESI/DSUR/susar/藥物過量等是否按照SOP時限上報，包括EC批件，有的標明遞交審查頻率。

②跟蹤EC審核，是否及時、完整給到相關審核意見（EC意見函等需要關注能否關聯遞交的安全性報告事件）。

③AE處理及跟蹤隨訪：方案會規定相關的藥物劑量調整規則，治療的建議。CRA需要關注CTCAE級別高的AE（一般3級），irAE（如涉及，一般2級），研究者是否遵從方案，以及給與恰當治療（可咨詢醫學/研究中心）。治療結束等受試者，是否有持續隨訪AE至穩定/恢復等。

④受試者治療間期，院外跟蹤隨訪，以及因為疫情等，院外跟蹤隨訪，中心是否有記錄。

受試者權益和安全-3

補貼/賠償：

①查看補貼表，確認是否按照中心要求/項目組要求，及時發放；關注簽字人，如不是受試者本人，需要標明關系等。

②針對藥物相關的AE診療費用，是否由申辦方或者保險公司給與報銷。

數據

EC：

①獲取EC批件，確認項目信息是否正確，資料版本號/日期等是否正確

②EC組成確認，是否符合法規要求：人數/性別/外單位/多領域專家（參考GCP、涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法）

③EC批件簽到表，確認參會人數是否過半、本研究參與者是否回避

④委員投票結果與審查結論是否一致

⑤EC批件關于持續審查是否至少1年一次（合理性）

合同：

①合同內容清晰：職責是否明確、權利/義務劃分、減少風險的控制措施，確認試驗經費是符合市場規律，涵蓋所有開支（含檢測、受試者營養/交通費補貼、研究者觀察費等）--參考2020GCP。

②藥物寄送需要在合同之后（明確職責后）

HIS等源文件-1：

①查看機構信息備案平臺，確認機構資質和PI資質。

②原始數據協議：確認啟動會時候如何定義本中心源文件/源數據，是否合理；在源文件出現變化或者保存地點發生變更后，有無更新。

③核對授權表，查看授權人員以及對應授權內容，確認參與本研究項目的涉及人員是我們的授權人員，授權內容主要看是否合理，比如CRC不能做醫學判斷類的授權等（根據中心實際操作流程）。

④核對授權人員資質（CV/執業證書/GCP/培訓表），資質證書可不用收集。確認授權人員的專業背景，是否匹配本項目。（資質需要在授權前完成，實際操作需要在培訓授權后執行）。

HIS等源文件-2：

針對病歷查看，著重展開描述：

1、確認本中心最終原始病歷歸檔形式，電子病歷系統需要符合身份識別、保存歷次操作痕跡、標記準確的操作時間和操作人信息的要求。此處建議CRA每次監查，條件允許直接看HIS。不建議CRC打印下來的病歷，可能不全/被修改。除非能是歸檔打印的（后者也要定期比對系統來溯源一致性）。

2、針對受試者外院的診療記錄，盡可能收集全，存檔文件夾，用于核對是否符合入選不符合排除標準，收集MH/AE/CM等。針對本院的可直接看HIS。

3、篩選期病歷，主要復核涉及入排，禁用藥，EDC所需收集數據的描述是否詳細，治療期病歷核對，CRA需要注意查看的全面性，如受試者有多個就診卡號等，需要跟CRC/研究者確認系統查詢時間和范圍，能否搜全院，不限時間等。避免漏合并用藥或AE事件記錄等。

4、針對記錄錯誤的，盡可能溝通后續病歷中進行修訂，而不是打印病歷手寫修訂，包括手寫合并用藥目的這些?？紤]點是：手寫的無法證明寫的時間，及時性不好體現，不能驗證和EDC錄入的時間邏輯。且現在GCP提倡電子化，可溯源痕跡等。

HIS等源文件-3：

化驗單、檢查單：LIS/PACS等系統、報告單

報告單：

1）確認所有異常值均已判斷，研究者簽字日期在打印/報告日期之后（或同一天）。

2）所做檢查項目未缺漏，方案特殊要求的異常值衍生檢查已完成，檢查日期符合窗口期要求。

3）查看報告單申請/采集/送檢/報告時間，有時候采集和報告時間可能一致，需要跟研究護士/檢驗科確認情況。

4）查看報告單上受試者年齡與身份證是否一致，如不一致，確認計算方法，保存備忘錄。

5）一個患者的化驗單需要連貫起來看異常值，確認研究者判斷是否正確；一個研究者多個受試者的化驗單也可以比對，確認評判一致性。

...

LIS/PACS等系統

1）需要根據紙質報告單與系統進行一對一比對，確認是否表頭信息以及內容一致，如出現系統驗單與紙質報告不一致情況，需要及時確認原因。

2）需要確認受試者試驗期間有無自行或多做檢查（未打印紙質報告），了解原因，是否涉及AE/PD。

HIS等源文件-4：

①CM/AE：通過既往病歷/現病歷，日記卡（如適用），調查問卷，化驗單，護理記錄單，生命體征記錄表等文件進行確認CM和AE記錄。主要確認用藥名稱（一般通用名）、目的、開始/結束時間，AE記錄確認是否按照方案/CCG要求完成，保證完整，便于EDC錄入。AE的級別參考CTCAE分級OR方案規定分級，相關性需要合理等。

②日記卡：注意日記卡記錄人字跡，以免家屬代寫，確認用藥記錄是否與病歷一致，日記卡記錄的AE開始結束時間，CM服用時間是否與病歷一致等。

③護理記錄單：護理記錄單是經常容易被忽視的一點，上面也會記錄研究藥物開始結束時間，輸液后反應，生命體征等，可能提示CM/AE，同時需要與項目組的用藥表格以及生命體征表格等進行一致性比對。

④藥物核查：藥物使用記錄的數據牽扯比較多，體現的地方如每次治療期間的病程，護理記錄單，藥物隨機頁面（系統打?。?，處方單，醫囑，藥物出入庫表，藥物配置/發放/銷毀表，轉運記錄表等等。（需要注意：1、處方單開藥劑量/使用方式是否與醫囑一致2、醫囑開藥/配置方法是否符合方案3、藥物使用，如注射時間，順序等是否符合方案，不同原件之間，如輸注表與護理記錄單記錄是否一致4、表格之間的時間邏輯是否符合，如領取-配置-輸注前后順序，轉運時間是否符合實際等）

HIS等源文件-5：

生物樣本相關文件：

CRA需要先了解一個中心樣本采集、轉運、靜置、離心、凍存及寄送的全流程。因為不同的流程可能導致數據不一致，比如說，手冊要求采樣后靜置至少30min，你發現樣本采集處理表上，采樣時間和離心時間都是間隔30min，然后咨詢CRC，中心實際采樣在A號樓，離心在B號樓，中間間隔路程10幾分鐘。這樣的數據一看就是不真實的。另外就是溯源的文件需要完整，有的中心樣本的離心，凍存等不光項目組表格，還有中心自己的表格，可能也涉及離心力，時間等數據，需要CRA進行細致的核查。

注意樣本寄出時間是否符合要求（參考手冊），溫度保存區間等。
　　作者：鯨落