?

　　引言：多中心醫療器械臨床試驗的中心效應即由于各中心的試驗條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實踐等方面可能存在差異，導致不同中心間對應的總體療效差異。中心效應只存在于多中心臨床試驗中，而單中心臨床試驗是無需考慮的。

　　一、中心效應什么意思？

　　1、效應
　　一個因素不同水平所對應的總體療效差異可以稱為該因素的效應。如干預效應，當干預措施為分組使用不同醫療器械時，試驗器械和對照器械所對應的總體療效差異稱為干預效應。常用的效應指標如率差、率比、均值差值等。

　　2、中心效應的定義
　　中心效應即由于各中心的試驗條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實踐等方面可能存在差異，導致不同中心間對應的總體療效差異。中心效應只存在于多中心臨床試驗中，而單中心臨床試驗是無需考慮的。

　　3、評價中心效應的必要性
　　多中心醫療器械臨床試驗各中心間結論應當一致。但是當各中心的結論差異較大時，無法真實反映醫療器械的有效性。因此在療效評價時，需考慮療效在中心間的差異。

　　二、出現中心效應的可能原因

　　1、客觀因素
　　雖然試驗方案規定了統一的納入和排除標準，要求實驗室的檢測方法等諸多條件盡可能一致，但同一醫療器械在不同中心間的試驗結果難以表現出完全一致。還可能受到諸多因素的影響，如受試者的人種差異、年齡差異、病情差異和各中心的醫療水平、業務素質、技術條件及地域差異等。因此中心效應總是客觀存在的。

　　2、主觀因素
　　一般情況下，大多數醫療器械需要研究者直接操作，其有效性與研究者的使用熟練程度有直接關系，熟練使用產品可以產生更好的療效。如果方案中的評價指標定義不清晰，各中心研究者對其理解可能存在偏差，如量表評分等較為主觀的指標。此外，若未對各中心例數進行合理控制，個別中心可能會因為入組速度較慢，最終樣本例數過少，由此也會導致結果的不穩定，療效與其他中心明顯不同，很有可能導致中心效應。

　　三、如何評價中心效應

　　1、交互作用
　　在評價中心效應時，有時會出現交互作用，我們先來了解一下交互作用的概念。在一個試驗中有兩個或兩個以上的處理因素，如果A因素對因變量的效應在B因素的每一個水平上有差異（或者反過來），那么就說A和B之間有交互作用。試驗組和對照組的療效之差在各中心間存在差異，即組別和中心有交互作用。

　　2、中心效應的常見分類情況
　　為了方便大家更直觀地理解中心效應，我們通過下面四個圖來說明。假設有多中心臨床試驗，其主要評價指標為有效率，包括四個研究中心，干預因素為分組（試驗組和對照組），干預效應則為試驗組與對照組的療效差異，即試驗組與對照組間有效率的差值。評價是否存在中心效應，可能得到的結果主要分為四種情況，簡單概括分別是：無中心效應、有中心效應但無交互作用、有中心效應與定量交互作用、有中心效應與定性交互作用。

　　3、無中心效應
　　各中心試驗組（或對照組）的療效相近，試驗組與對照組的療效之差也相近，是比較理想的情況。

　　4、有中心效應但無交互作用
　　雖然各中心試驗組（或對照組）的療效差異顯著，但試驗組與對照組療效之差相近，稱干預效應在各中心間是同質（或齊性的）。

　　5、有中心效應與定量交互作用
　　雖然各中心試驗組（或對照組）的療效差異顯著，且至少存在兩個中心間試驗組與對照組療效之差的差異顯著，但各中心試驗組療效均高于對照組。

　　四、中心效應如何控制？

　　對于中心效應的評價，涉及到2個問題，是否存在中心效應以及如何扣除中心效應的影響對療效進行比較。

　　對中心效應的處理下面從臨床試驗的三個階段（試驗設計階段、實施階段、報告階段）展開論述。

　　在試驗設計階段，需要對中心數量、各中心入組數進行綜合考慮，避免個別中心病例數較多而產生顯著的中心效應。另外，針對多中心臨床試驗的隨機化，需要明確中心分層隨機的適用條件，探索在控制多個分層因素隨機的基礎上控制中心因素實現方法。

　　在試驗實施階段：① 推進臨床試驗電子化管理系統（clinical trial management system，CTMS），提高多中心臨床試驗管理的效率，使中心間信息交流共享更便捷。推進源數據的電子化和電子數據采集系統（electronic data capture，EDC），提高數據采集的準確性與時效性，最終實現源數據的電子化采集、集中化的遠程質控和源數據的核查工作。② 試驗開始前對工作人員嚴格培訓，要求各研究中心的研究者操作規范，評定量表（或治療效果）時統一標準。③ 對于像影像學結果等較為主觀的判定，可設中心實驗室，安排相關人員統一讀取結果。

　　在試驗報告階段：作為臨床試驗報告規范的擴展，制定多中心臨床試驗的報告規范，推薦以科學合理的方法評估、處理、解釋中心異質性。倡導多中心臨床試驗在研究結果中報告分中心信息及病例數分配，監查、數據管理等試驗質控方式，及主要療效指標的分中心結果和中心異質性評價。