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椎體成形球囊擴張導管注冊技術審查指導原則
（2020年第31號）

本指導原則旨在指導和規范椎體成形球囊擴張導管（以下簡稱球囊擴張導管）產品的注冊申報工作，幫助注冊申請人理解和掌握該類產品的原理、結構、主要風險、性能、預期用途等內容，用來指導注冊申請人準備和撰寫申報資料。同時也可以用于幫助審評人員把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性做出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認知水平和現有產品技術基礎上形成的。因此，相關人員參考時需注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。隨著對產品理解的不斷深入，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

本指導原則不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法也可以采用，但需提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則適用于經皮椎體后凸成形術（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）中使用的球囊擴張導管的注冊申報。

根據《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號），分類編碼為04-17-01。管理類別為III類。用于骨折的復位和/或在椎體松質骨內形成可供填充物填充的空腔。該產品只作為手術工具使用，不可用于植入。

本指導原則不適用于植入類型的囊袋以及機械結構的撐開器。

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

球囊擴張導管產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）等相關法規的要求。

（二）產品的結構和組成

椎體擴張球囊導管主要由囊體、顯影環、導管（由外管和內管組成）、連接件、單向閥/魯爾接頭（若適用）組成；部分球囊擴張導管可包含預置支撐絲，預置支撐絲由螺紋帽和導絲組成（見圖1）。

1.囊體 2.顯影環 3.外管 4.內管 5.連接件6.預置支撐絲7. 單向閥/魯爾接頭（若適用）
圖1 球囊擴張導管結構示意圖

圖2 球囊撐開后的型式

導管可為不銹鋼材料或高分子材料，顯影環多為鉑銥合金，魯爾接頭、連接件的材料為聚碳酸酯（PC）等高分子材料。球囊的材料可為聚氨酯（PU）等。需明確各組件材料牌號。

（三）產品工作原理

球囊擴張導管通過經皮穿刺建立椎體的工作通道，通過該通道將球囊擴張導管置于椎體內，將球囊充壓裝置的鎖定接頭與球囊擴張導管的單向閥/魯爾接頭連接，用球囊充盈裝置通過顯影劑為球囊進行充壓，實現球囊在椎體內逐漸擴張，建立注入骨水泥的空腔。產品為一次性使用，滅菌包裝。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

球囊擴張導管可單獨申報，也可與為完成同一個手術目的而配合使用的工具組合作為同一注冊單元申報。囊體材料不同需劃分為不同注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

產品可參考的相關標準如表1所示。

表1 相關產品標準

注：正文中引用的上述標準以其標準號表述。

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的標準。不包括根據產品的特點所引用的一些行業外標準或其他標準。

（六）產品的適用范圍、禁忌癥

產品的適用范圍需與申報產品的性能、功能相符，并與臨床評價資料結論一致。

適用范圍：

用于經皮椎體后凸成形術，通過球囊擴張建立骨水泥注入空腔。該產品只作為手術工具使用，不可用于植入。

相對禁忌癥可包括：1.與椎體壓縮骨折無關的神經壓迫引起的根性痛；2.脊柱骨折或腫瘤進入硬膜外腔造成椎管容積變小者；3.嚴重的椎體骨折、椎體高度丟失70%以上，比較難以治療者；4.穩定性骨折無癥狀者；5.需同時治療3個以上節段者；6.胸腰椎爆裂骨折。

絕對禁忌癥：1.出血性疾病或可能增加出血可能性的治療；2.患者對手術器械或植入物有已知嚴重過敏反應；3.椎弓根骨折；4.椎體感染或存在未控制的全身感染。

（七）產品的研究要求

1.產品性能研究

需提供產品性能研究資料以及產品技術要求的編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。

雖然目前還沒有完全適用于椎體成形球囊擴張導管的國家標準和行業標準，但是可以參照類似產品和相關產品的國家標準和行業標準，并結合實際使用情況制訂相應的產品技術指標。例如可參照YY/T 0285.4-2017《血管內導管一次性使用無菌導管第4部分：球囊擴張導管》制訂檢驗項目。由于兩者適用范圍及結構組成的不同，注冊申請人還需根據申報產品工作原理、使用環境及產品特點制定性能指標。

可從以下幾個方面對產品的性能進行研究：

充盈壓力：球囊整體在工裝內充盈時所承受的壓力值。

額定充盈容積（cc）：注冊申請人規定的球囊最大充盈容積。

額定充盈壓力（psi）：由注冊申請人規定的球囊最大工作壓力。建議在受限條件下進行測試，球囊整體在匹配工裝中模擬理想使用狀態，在額定充盈壓力保持一定時間，各連接處應無泄漏，各組件應無阻塞、爆裂等現象。

最大充盈壓力（psi）：球囊整體在匹配工裝內，在高于額定充盈壓力的情況下勻速緩慢升壓，在球囊出現失效（如連接處或組件出現泄漏、爆裂等現象）前，可達到的最大壓力。

疲勞性能：球囊整體在匹配工裝內，從初始狀態充盈至額定充盈壓力（可保持一定時間），卸壓后重復上述步驟，且各連接處應無泄漏、各組件無阻塞、爆裂等現象，記錄重復次數。

插入力：球囊擴張導管在未充盈狀態下通過工作套管插入所需的力。

魯爾接頭及連接件參見GB/T 1962系列標準。

注冊申請人還可以根據產品具體的性能要求以及對產品認知水平的提高，補充其他性能研究資料。

2.生物相容性評價研究

（1）預期與人體接觸的部分，均需要進行生物相容性評價，必要時進行生物學試驗。

（2）實施或豁免生物學試驗的理由和論證可參照《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械〔2007〕345號）中相關要求。

（3）生物學評價及試驗可參考GB/T16886 系列標準。

3.滅菌工藝研究對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。需評價輻照滅菌工序對于高分子部件性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告，以及接受指標的確定依據。

4.產品有效期和包裝研究

（1）注冊申請人需按照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）的要求，提交產品有效期研究確認資料。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人需繼續實際時間的老化試驗。產品的實際時間的老化試驗和加速老化試驗需同時進行。依據YY/T 0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》對產品（包括包裝）進行加速老化試驗和實際時間的老化試驗的方式驗證其有效期。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，需以實時穩定性試驗結果為準。

（2）注冊申請人需提交包裝研究資料，依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產品的包裝材料的選擇需至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性。

（3）根據《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》的要求，無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（八）產品的主要風險

注冊申請人需根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求，對產品全生命周期的各個環節實施風險管理，判斷與產品有關的危險（源），估計和評價相關風險，控制這些風險并監視控制的有效性，確保剩余風險可接受。注冊申請人提供注冊產品的風險管理報告需扼要說明：

1.在產品的研制階段，已對其有關可能的危險（源）及產生的風險進行了估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。

2.在產品性能測試部分中驗證了這些措施的有效性，達到了通用和相應專用標準的要求。

3.對所有剩余風險進行了評價。

4.全部達到可接受的水平。

5.對產品的安全性的承諾。

表2、表3是依據YY/T 0316的附錄E提示性列舉了椎體成形球囊擴張導管可能存在危險的初始事件和環境，示例性地給出了危險、可預見的事件序列、危險情況和可發生的傷害之間的關系。

表2 產品主要初始危險因素

表3 部分危險、可預見的事件序列、危險情況和可發生的傷害之間的關系

由于球囊擴張導管功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。注冊申請人需按照YY/T 0316中規定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成文件和保持一個持續的過程，用以判定與醫療器械有關的危險、估計和評價相關的風險、控制這些風險并監視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。

（九）產品技術要求的主要性能指標

根據球囊擴張導管的主要功能和預期用途，產品的技術指標主要包括產品的外觀、尺寸、物理性能、化學性能和無菌性能等。不同注冊申請人的產品參數根據設計要求可有所區別，并根據自身產品的技術特點制訂性能指標要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的要求。

在技術要求中明確型號規格劃分說明。

產品技術要求中規定的“性能指標”部分建議參考以下內容：

1.外觀。

2.尺寸：導管有效長度、導管外徑、球囊長度、囊體在額定充盈體積時的尺寸；支撐絲直徑、長度。

3.預置支撐絲：耐腐蝕性、配合性能等。

4.球囊擴張導管的射線可探測性。

5.化學性能：重金屬，酸堿度，蒸發殘渣，吸光度等。

6.物理性能

（1）球囊擴張導管的耐壓性能：額定充盈壓力，該值一般不得低于300psi；

（2）連接部位連接強度；

（3）泄漏：球囊擴張導管的連接處或其他部分不應有液體泄漏。

7.無菌：產品應無菌。

8.環氧乙烷滅菌產品還應制定環氧乙烷殘留量要求。

（十）同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則和實例

在同一注冊單元內所檢驗的產品需具有代表性。原則上不同類型的組件需分別選取典型性產品進行檢驗，還需綜合考慮產品材質、結構以及功能的差異。

（十一）產品生產制造相關的要求

1.根據產品設計方案，明確產品工藝流程，提交工藝流程圖，明確特殊過程和關鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料。如：產品的主要工藝有機加工、球囊成型、球囊折疊、熔接/粘接、清洗、組裝、包裝、滅菌等工序。如有外購組件，還需提供外購組件質量控制要求等信息。

2.注冊申請人需提交研制、生產場地的相關信息。如有多個研制、生產場地，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

（十二）產品臨床評價要求

注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫療器械評價路徑

詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價要求。

2.臨床試驗評價路徑

選擇進行臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）。

境外注冊注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）的要求提交相關臨床試驗資料。

對于需要在境內開展臨床試驗的情況，開展臨床試驗研究前，制定臨床試驗方案時建議考慮以下因素：

（1）臨床試驗設計類型

為了保證試驗結果的真實客觀性和可比性，建議采用具有良好對照的前瞻性隨機對照臨床試驗。采用其他臨床試驗，如成熟設計產品可考慮單組目標值方法，申辦者需提供充分的理由解釋試驗結果的客觀性和可靠性。

（2）入選標準

PKP主要用于骨質疏松導致的椎體壓縮性骨折。

①年齡范圍：一般為50-80歲的患者；

②骨骼情況：疼痛性骨質疏松椎體壓縮骨折，骨密度提示存在骨量丟失或骨質疏松（DXA骨密度T值≤-2.5），主訴有明顯的腰背部疼痛，無神經壓迫癥狀；有明確責任節段（體格檢查提示病變部位與影像學檢查確定的節段一致）；

③疾病原因：骨質疏松性壓縮骨折；

④充分知情并簽署知情同意書。

（4）排除標準

①椎體后壁不完整患者；

②伴有精神疾病或老年癡呆患者；

③有手術禁忌者；

④因神經受壓而導致的腰背痛及相應神經癥狀；

⑤椎體感染或存在未控制的全身感染；

⑥高能量損傷所致創傷性椎體骨折，椎體后壁破壞廣泛，較大范圍不完整、后方韌帶復合體損傷者；

⑦受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性，如患有風濕性關節炎、強直性脊柱炎患者，篩選前30天內參加了其他藥物或醫療器械臨床試驗；

⑧拒絕簽署知情同意書。

（5）受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準：

①受試者撤回知情同意書；

②研究者認為不再適合繼續進行臨床試驗者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗。

退出受試者的處理：

①盡可能記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查、影像學資料和不良事件等；

②將終止試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩定；

④醫療器械臨床試驗質量管理規范規定的其他相關事宜。

（6）臨床試驗評價指標及判定標準

①主要評價指標：推薦使用術后6個月的有效率。將“產品有效”定義為同時滿足以下要求：影像學方面，椎體矢狀位Cobb角矯正率至少達到30%；術后傷椎前緣高度比值至少達到70%。疼痛緩解方面，術后VAS評分應小于3分。

a.影像學評價：

矢狀位Cobb角矯正率計算公式如下：

椎體矢狀位Cobb角矯正率=（術前椎體矢狀位Cobb角-術后椎體矢狀位Cobb角）/術前椎體矢狀位Cobb角×100%；

傷椎前緣高度比值計算公式如下：

傷椎前緣高度比值=傷椎前緣高度/傷椎上下椎體前緣高度的平均值×100%。

b.疼痛評價：

采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估，共計10 分，分值越低，患者疼痛程度越輕。

②次要評價指標：

患者術后腰背部疼痛及功能狀態（通常采用Oswestry功能障礙指數（Oswestry disability index，ODI）進行評價）、手術時間、骨水泥注入量、止痛藥物服用情況等作為次要評價指標，綜合評價臨床試驗結果。

安全性評價指標：是否存在骨水泥滲漏或產品部件失效引起的并發癥；是否存在穿刺相關神經、脊髓損傷。

（7）臨床試驗觀察時間

作為經皮椎體后凸成形術的關鍵工具，需對比術前和術后的治療效果，相關觀察指標的對比需包括術前、術后即刻以及術后1個月、3個月、6個月隨訪的各個觀察點之間的對比。臨床試驗的持續時間取決于所有安全性和有效性數據的獲得，建議至少隨訪至6個月，可根據實際情況適當延長，期間設置若干個觀察點。

（8）對照產品的選擇

對照產品需選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的、來源于同一廠家生產的產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品需具有可比性。需提供對照產品的選擇依據。

（9）樣本量的估算

樣本量一般以臨床試驗的主要評價指標進行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。

提供所選樣本量足以評價所申報產品有效性的統計學證據，至少包括以下內容：對照組與試驗組主要評價指標下的預期療效、預期的組間差異、檢驗界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式或所使用的統計學軟件、建議報告引用的參考文獻等。

（10）人口統計學和基線特征

①人口統計學資料：如性別、年齡、身高、體重、骨密度及骨代謝指標等；

②臨床療效相關的基線數據：考慮因素包括疾病的節段和程度、臨床分類等；

③既往病史：是否有營養不良（鈣、磷、蛋白質、鐵）、血友病、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史、過敏病史、長期服用糖皮質激素病史等。

（11）統計分析方法

需明示具體的統計分析方法以及統計分析軟件及版本。

數據分析時需考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析需基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中需明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等需足夠保守并在方案中事先予以說明，必要時需進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。

主要研究終點指標的分析需同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析需基于安全集。

臨床試驗數據的分析需采用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案需明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定需有依據。

對驗證期間發生的所有不良事件的種類、嚴重程度、發生頻率及與驗證產品的關系將列表描述。

申辦者需提供基于所有臨床試驗數據的統計分析報告，以便臨床試驗牽頭單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

通過搜集已上市產品的相關投訴及不良事件，椎體成形球囊擴張導管常見不良事件有：充盈或排空問題；插入困難；球囊破裂、卡塞、泄漏等。

（十四）產品說明書和標簽要求

椎體成形球囊擴張導管的說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關要求。

三、起草單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。