附件：無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）.doc

無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）
（2017年第75號）

一、前言

醫(yī)療器械貨架有效期是指保證醫(yī)療器械終產品正常發(fā)揮預期功能的期限，一旦超過醫(yī)療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標，發(fā)揮預期功能，在使用中具有潛在的風險。為進一步明確無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的技術要求，指導注冊申請人編制無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料，特制定本指導原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關貨架有效期注冊申報可根據實際情況參照執(zhí)行。

本指導原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的一般性要求，未涉及其他技術要求。對于產品其他技術要求有關注冊申報資料的準備，注冊申請人還需參考相關的法規(guī)和指導性文件。如有其他法規(guī)和指導性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架有效期的具體規(guī)定，建議注冊申請人結合本指導原則一并使用。

本指導原則系對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。注冊申請人應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

本指導原則是國家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布的《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》的修訂版。本次修訂主要涉及以下內容：（一）將原《指導原則》中的“貨架壽命”改為“貨架有效期”；（二）調整了部分文字表述；（三）修改了植入性醫(yī)療器械的定義，保持與《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）一致。

二、適用范圍

本指導原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的研究及相關注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架有效期影響因素

影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部因素主要包括：

1. 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等；

2. 運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；

3. 生產方式，采用不同方式生產的同一醫(yī)療器械產品可能具有不同的貨架有效期；

4. 生產環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5. 包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架有效期；

6. 原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變；

7. 其他影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內部因素主要包括：

1. 醫(yī)療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，導致其化學性能、物理性能或預期功能的改變，進而影響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產品中的藥物、生物活性因子等。

2. 醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用。

3. 醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。

4. 生產工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工藝等。

5. 醫(yī)療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6. 無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產品的技術性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，注冊申請人不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素進行規(guī)避，但應盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術性能指標造成的影響降至最低。

需要強調的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架有效期。當某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架有效期，而當某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架有效期則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應的無源植入性醫(yī)療器械，注冊申請人應指定一個經過驗證的確定的貨架有效期。

（二）貨架有效期驗證過程

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，注冊申請人應在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架有效期，并在產品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，注冊申請人要為醫(yī)療器械設定保證運輸、儲存和預期功效的貨架有效期。

其次，注冊申請人需對用于生產和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。

注冊申請人根據評估結果設計醫(yī)療器械的貨架有效期驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫(yī)療器械的貨架有效期。如驗證結果不能被注冊申請人所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，注冊申請人需要制定嚴格的質量體系文件以確保產品在貨架有效期內進行儲存、運輸和銷售。

注冊申請人應認真保存醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中涉及的各種文件和試驗數(shù)據，以便在申請注冊時和對貨架有效期進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架有效期驗證內容

1. 驗證試驗類型

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。

（1）加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產品放置在外部應力狀態(tài)下，通過考察應力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數(shù)基礎上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；Φ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10^-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；T_AA：加速老化溫度；T_RT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應的貨架有效期的關系。其中，Q₁₀一般設定為2。當注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q₁₀可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設定的Q₁₀大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。

此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應超過60℃。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦應提供詳細的相關研究資料。

需要說明的是，當醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不應采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架有效期。

（2）實時穩(wěn)定性試驗

實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放置，直至監(jiān)測到其性能指標不能符合規(guī)定要求為止。

實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟取穸取⒐庹盏葪l件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫(yī)療器械的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應同時進行。實時穩(wěn)定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩(wěn)定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。

2. 驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

建議注冊申請人在試驗過程中設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫(yī)療器械進行檢測。可采用零點時間性能數(shù)據作為檢測項目的參照指標。

3. 進行驗證試驗的產品

醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗應采用與常規(guī)生產相同的終產品進行。驗證的醫(yī)療器械建議至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續(xù)三批。注冊申請人可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4. 驗證試驗中采用的統(tǒng)計處理方法

注冊申請人應在驗證試驗方案中設定每一檢測項目的檢測樣品數(shù)量以確保檢測結果具有統(tǒng)計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。

（四）參考標準

建議醫(yī)療器械注冊申請人盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產品貨架有效期進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

（五）注冊時應提交的技術文件

注冊申請人在無源植入性醫(yī)療器械注冊時需提供詳細的貨架有效期驗證資料，一般包括以下內容：

1. 與申請注冊產品貨架有效期相關的基本信息。包括該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架有效期、儲存運輸條件等；

2.注冊申請人在該醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中對相關影響因素的評估報告；

3. 實時穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

4. 如適用，可提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數(shù)、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

5. 包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；

6.注冊申請人認為應在注冊時提交的其他相關支持性資料。

注冊申請人可在申請注冊產品的貨架有效期技術文件中使用其生產的其他醫(yī)療器械產品的貨架有效期研究資料及驗證資料，但應同時提供二者在原材料、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架有效期相關的信息對比資料和二者在貨架有效期方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

貨架有效期（Shelf Life）：指醫(yī)療器械形成終產品后能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架有效期的終點是產品失效日期。超過此期限后，醫(yī)療器械產品將可能不再具有預期的性能參數(shù)及功能。

植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）：指借助手術全部或者部分進入人體內或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術過程結束后留在人體內30日（含）以上或者被人體吸收的醫(yī)療器械。（該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）

五、參考文獻

1. Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991

2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008

3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility

4. 《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》（2005.3）

5. 王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫(yī)療器械信息》2008年第14卷第5期

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

附錄：貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準

附錄

貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質量體系標準

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過程的確認要求》

二、包裝系統(tǒng)試驗方法標準

1.YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》

2.YY/T 0681.2《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第2部分：軟性屏障材料的密封強度》

3.YY/T 0681.3《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第3部分：無約束包裝抗內壓破壞》

4.YY/T 0681.4《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》

5.YY/T 0681.5《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第5部分：內壓法檢測粗大泄漏（氣泡法）》

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試》

7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第2部分：滅菌包裹材料要求和試驗方法》

2.YY/T 0698.3《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產用紙要求和試驗方法》

3.YY/T 0698.4《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第4部分：紙袋要求和試驗方法》

4.YY/T 0698.5《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材要求和試驗方法》

5.YY/T 0698.6《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產用紙要求和試驗方法》

6.YY/T 0698.7《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌的醫(yī)用無菌屏障系統(tǒng)生產用可密封涂膠紙要求和試驗方法》

7.YY/T 0698.8《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第8部分：蒸汽滅菌器用重復性使用滅菌容器要求和試驗方法》

8.YY/T 0698.9《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用無涂膠聚烯烴非織造布材料要求和試驗方法》

9.YY/T 0698.10《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用涂膠聚烯烴非織造布材料要求和試驗方法》