北京市藥品監督管理局關于印發《北京市醫療器械無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（2023版）》的通知

發布時間：2023年12月08日

京藥監發〔2023〕276號

各區市場監管局，房山區燕山市場監管分局，市市場監管局機場分局，北京經濟技術開發區管理委員會商務金融局，市藥監局各分局，各相關事業單位：

為深入貫徹落實醫療器械生產監管相關法規要求，進一步規范北京市醫療器械生產監督檢查工作，持續強化醫療器械生產科學監管，市藥監局組織對《無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（2013版）》進行了修訂，形成《北京市醫療器械無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（2023版）》，現印發給你們，請參照執行。

特此通知。

北京市藥品監督管理局

2023年12月6日

附件：北京市醫療器械無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（2023版）

北京市醫療器械無菌包裝封口過程確認
檢查要點指南（2023版）

無菌包裝也叫無菌屏障系統，其封口過程直接影響到醫療器械的保護、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面，是一個非常重要的特殊過程。本檢查要點指南旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對醫療器械無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導全市醫療器械監管人員對醫療器械無菌包裝封口過程控制水平的監督檢查工作。同時，為醫療器械注冊人、備案人、受托生產企業（以下簡稱“生產企業”）在無菌包裝封口環節的管理要求提供參考和依據，規范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫療器械產品的質量。

本指南中涉及或引用的國家相關法律、法規、規章、標準、檢查指南等發生內容或效力變化時，要以當時執行的最新版為準。必要時，北京市藥品監督管理局應重新研究修訂，以確保本指南持續符合要求。

一、適用范圍

本指南僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關的其他驗證內容。

本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、醫療器械生產許可現場核查、醫療器械生產監督檢查等涉及無菌包裝封口過程確認檢查的參考資料。

二、無菌包裝封口過程確認

無菌包裝封口過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續提供可被接受的無菌包裝封口過程。

進行無菌包裝封口過程確認，首先應組建一個過程確認小組以確保過程確認工作的進行。確認小組的成員一般來自研發、生產、質量控制、采購等部門的工作人員。確認小組應制定過程確認方案并按照方案完成過程確認工作。

無菌包裝封口過程確認應至少按順序包括安裝確認、運行確認和性能確認。

（一）安裝確認（IQ）

安裝確認用來證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持關鍵過程受控。一般情況下，安裝確認考慮的方面至少應包括：

1.設備設計特點；

2.安裝條件，如布線、效用、功能、工作電源等；

3.安全性；

4.設備的標稱運行參數；

5.隨附的文件、印刷品、圖紙和說明書等；

6.配件清單；

7.軟件確認；

8.環境條件，如潔凈度、溫度和濕度；

9.形成文件的操作者培訓；

10.操作手冊和程序，如包裝封口設備操作規程。

應規定關鍵過程參數，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等，這些關鍵過程參數應得到控制和監視，當超出預先確定的限值時應有報警和警示系統或停機。關鍵過程儀器、傳感器、顯示器、控制器等應經過校準并有校準時間表。

應有書面的維護保養和清洗時間表。

如有軟件系統，其應用也應得到確認，確保其預期功能。具體參見GB/T 19633.2-2015 中5.2.7。

（二）運行確認（OQ）

運行確認（OQ）是獲取安裝后的設備按運行程序使用時，其運行是在預期確定的限度內的證據，并形成文件的過程。過程參數應經受所有預期生產條件的挑戰，以確保它們將生產出滿足規定要求的無菌屏障系統（封口效果）。應在上、下極限參數下生產無菌屏障系統，并應滿足預先規定的要求。對于密封應考慮以下要求：

1.規定密封寬度的完整密封；

2.通道或開封；

3.穿孔或撕開；

4.材料分層或分離。

注：密封寬度技術規范的示例見YY/T 0689.5-2009中4.3.2。

一般應根據具體的無菌包裝材料和封口設備，識別關鍵過程參數并確定各過程參數的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數的特性曲線進行確認；對于供應商提供極限參數或根據經驗推知極限參數的，應在過程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；對于未知極限參數的，應通過不同的過程參數組合試驗（可以使用正交法確定過程參數組合），直到找到適宜過程參數、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；每組過程參數一般應至少試驗10個。可以使用不包含器械的無菌包裝。應至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能。

（三）性能確認（PQ）

性能確認（PQ）是獲取安裝后并按運行程序運行過的設備持續按預先確定的參數運行，從而生產出符合其技術規范的產品。性能確認應證實該過程在規定的操作條件下能持續生產可接受的無菌屏障系統。性能確認應包括：

1.應使用帶有實際產品或模擬替代物的醫療器械包裝；

2.運行確認中確定的過程參數；

3.產品包裝要求的驗證，應至少考慮密封完整性、密封強度等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料，不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應在滅菌前和滅菌后分別測試；

4.過程控制和能力的保證；

5.過程重復性和再現性。

對過程的挑戰應包括生產過程中預期遇到的各種情況，可包括但不限于：機器設置和程序變更，程序啟動和重啟，電力故障和波動，以及多班組（如適用）等。

挑戰過程應至少包括三組生產運行，用適宜的抽樣來證實一個運行中的變異性和各運行間的再現性。一個生產運行的周期應能說明過程的變化。

注：這些變量包括但不限于：機器預熱，故障停機和班組更換，正常開機和停機，以及材料的批間差等。更多要求可參考GB/T19633.2最終滅菌醫療器械包裝 第2部分“成形、密封和裝配過程的確認的要求”中相關內容。

（四）過程更改和再確認

如果設備、產品、包裝材料或包裝過程發生改變會影響原來的確認并會對無菌醫療器械的無菌狀態、安全性或有效性帶來影響時，應對過程進行再確認。下列改變會對已確認的過程帶來影響：

1.會影響過程參數的原材料改變；

2.安裝新的設備部件；

3.過程和/或設備從一個地點移向另一個地點；

4.滅菌過程改變；

5.質量或過程控制顯示有下降的趨勢。

應對再確認的必要性進行評價并形成文件，如果不需要對原來所有方面重新進行確認，再確認時可以僅就需要再確認的方面進行確認。如對于一臺新購買的設備，應重新進行安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數據；對于無菌包裝材料發生變更的，可以不再進行安裝確認，但應重新進行運行確認和性能確認；對于一定周期后進行重新確認的，可以不再進行安裝確認和運行確認，但應重新進行性能確認，性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。由于很多微小變動會對過程的確認狀態帶來累積性影響，宜考慮對過程進行周期性確認或評審。

當有充分的積累數據可供使用時，可以采用回顧性驗證，開展回顧性驗證應具備若干必要條件，這些條件包括：有足夠連續批次合格數據；有以數值表示的檢驗結果，檢驗結果可以進行統計分析，檢驗方法經過驗證；有完整的生產批記錄，記錄中工藝條件記錄明確且有關于偏差的分析說明；有關生產控制過程是標準化的，并一直處于受控狀態，如溫度、壓力、時間等。

如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數據，那么這些數據不宜作為過程確認的依據。

三、應形成的文件

1.證實符合上述要求應形成文件。

2.所有文件應保留一個規定的時間。保留期應考慮的因素有法規要求，醫療器械或滅菌屏障系統的有效期和可追溯性。

3.符合要求的文件包括但不限于性能數據、技術規范、使用確認過的試驗方法進行試驗的實驗結果和方案，以及安裝確認、運行確認和性能確認的結果等。

4.確認、過程控制或其他質量決定過程的電子記錄、電子簽名和電子記錄的手寫簽名應真實可靠。

附件：1.無菌包裝封口性能測試項目

2.無菌包裝材料選擇應考慮的因素

3.術語和定義

4.參考依據

附件1

無菌包裝封口性能測試項目

一、無菌包裝完好性的目力檢測

可參考的標準：YY/T 0681.11-2014 無菌醫療器械包裝試驗方法 第11部分 目力檢測醫用包裝密封完整性。

常見的可能出現的密封外觀特征：

（一）未密封區，當包裝未形成熱封或已形成密封但隨后又分離時就形成未密封區；

（二）非均態或欠封區，發生在因過程參數不正確，盡管形成了密封但無適宜的強度時或由于密封參數的變化過大可能引起密封出現斑點和斑紋；

（三）過封區，由于密封參數過載可能引起過度密封，使包裝組件發生熔化進而變脆，從而容易開裂；

（四）窄封，包裝在密封模中的位置不正，兩個材料偏斜，產品鼓脹，裁切過程中發生偏斜等這些在密封過程中有可能發生的情況產生窄封；

（五）通道，當一個未密封路徑穿越整個預期的密封寬度時便形成通道；

（六）起皺/破裂，發生在形成密封之后因加工處理包裝而引起，一般發生在軟性基質材料上；

（七）折疊，材料在形成密封前已經被折疊；

（八）撕裂/針孔，一般發生在基質材料上，如果目力檢驗不足以確定其可接受性，需進一步評價。（同運行確認OQ中“穿孔或撕裂”）

二、密封性

應用物理試驗來證實密封的不滲透性、最小密封強度。

（一）拉伸密封強度試驗

可參考的標準： YY/T 0681.2-2010無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；YY/T 0698.5-2009 最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材 要求和試驗方法。

該試驗通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強度。該法不能用來測量接合處的連續性或其他密封性能，只能測量兩材料間密封的撕開力。

（二）脹破/蠕變試驗

可參考的標準：YY/T 0681.3-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞；YY/T 0681.9-2011 無菌醫療器械包裝試驗方法  第9部分：約束板內部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。

脹破試驗是對包裝內部逐漸加壓，直至包裝破壞；蠕變試驗是施加一個規定的壓力并保持規定的時間或直至包裝破壞。

注：拉伸強度試驗和脹破/蠕變試驗，它們是兩個獨立的試驗，就包裝密封強度而言，兩項試驗所得出的結果具有完全不同的含義。

（三）染色滲透試驗

可參考的標準：YY/T 0681.4-2021無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏。

該方法使用染色液來檢測包裝密封邊緣的泄漏，當染色液和包裝密封位置接觸一段時間后，目測檢查染色液穿透情況。

附件2

無菌包裝材料選擇應考慮的因素

醫療器械的無菌包裝直接接觸產品，是醫療器械產品的重要組成部分，可對其進行滅菌，可進行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產品進行保護并且滅菌后能在一定期限內（標注的有效期）維持系統內部無菌環境。因此，無菌包裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫療器械的保護、滅菌效果、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。

選擇何種無菌包裝材料時，一般應考慮以下幾個方面的因素：溫度范圍，壓力范圍，濕度范圍，上述三項的最大變化速率（必要時），暴露于陽光或紫外光，潔凈度，生物負載，靜電傳導性。

無菌包裝材料應評價下列特性：

（一）微生物屏障；

（二）生物相容性和毒理學特性；

（三）物理和化學特性；

（四）與成型和密封過程的適應性；

（五）與預期滅菌過程的適應性；（見GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫療器械包裝 第1部分 材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求中5.3）

（六）滅菌前和滅菌后的貯存壽命；

（七）與運輸、儲存的適應性；

（八）無菌醫療器械產品的有效期。

更多具體要求參見GB/T 19633.1-2015最終滅菌醫療器械包裝 第1部分 材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求第5章。

附件3

術語和定義

（一）無菌屏障系統（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

防止微生物進入并能使產品在使用地點無菌取用的最小包裝。

（二）微生物屏障（GB/T 19633.1-2015）

無菌屏障系統在規定條件下防止微生物進入的能力。

（三）密封（GB/T 19633.1-2015）

表面接合到一起的結果。

注：例如，用粘合劑或熱熔法將表面連接在一起。

（四）密封完整性（GB/T 19633.1-2015）

在規定條件下密封確保防止微生物進入的特性。

（五）密封強度（GB/T 19633.1-2015）

密封的機械強度。

（六）重復性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

在相同的測量條件下進行測量時，同一特定被測量的連續測量結果之間的一致性的程度。

注：這些條件稱之為重復性條件。重復性條件可以包括：同一測量程序，同一觀察者，同一條件下使用同一測量儀器，同一地點，短期內的重復。重復性可以用離散特新來定量表征。

（七）再現性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

在改變了測量條件下進行測量（計量）時，同一特定被測量的測量結果之間的一致性的程度。

注：要能有效地表述再現性，需要對改變的條件加以規范。改變的條件可以包括：測量原理，測量方法，觀察者，測量儀器，基準，地點，使用條件，時間。再現性可以用結果的離散特性來定量表征。

（八）確認（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）

通過獲取、記錄和解釋所需的結果，來證明某個過程能持續生產出符合預定規范的產品的形成文件的程序。

附件4

參考依據

1.《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》（GB/T 19633.1-2015）

2.《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》（GB/T 19633.2-2015）

3.《關于發布醫療器械生產質量管理規范的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

4.《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2015年第101號）

5.《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2015年第102號）