新版《藥品管理法》自2019年12月1日起正式施行，標(biāo)志著藥品上市許可持有人（MAH）制度在全國范圍內(nèi)落地生根。隨著制度的全面實(shí)施，持有人委托生產(chǎn)呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢，B證許可證數(shù)量大幅攀升，委托生產(chǎn)活動(dòng)日趨頻繁。然而，在這一過程中，也暴露出了一些問題，如委托主體責(zé)任意識不足、風(fēng)險(xiǎn)管控能力薄弱以及各方權(quán)責(zé)劃分不明確等風(fēng)險(xiǎn)隱患。面對這些挑戰(zhàn)，如何準(zhǔn)確理解和把握《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）的要求，全面落實(shí)藥品監(jiān)管的“四個(gè)最嚴(yán)”原則，加強(qiáng)B證企業(yè)的日常監(jiān)管和檢查，確保企業(yè)切實(shí)履行主體責(zé)任，保障委托生產(chǎn)藥品的全生命周期質(zhì)量安全，也是當(dāng)前工作的重中之重。

在新形勢下，MAH應(yīng)如何準(zhǔn)備藥品委托生產(chǎn)專項(xiàng)督導(dǎo)檢查呢？結(jié)合國家局及各省局的相關(guān)指南和法律法規(guī)，我們梳理了以下實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考。

近期，看到國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于藥品委托生產(chǎn)專項(xiàng)督導(dǎo)檢查有關(guān)情況的通報(bào)》（網(wǎng)傳版）（藥監(jiān)藥管函【2024】80號），引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。據(jù)悉，截至2023年底，國家藥監(jiān)局已組織專項(xiàng)團(tuán)隊(duì)前往八個(gè)省市開展深入的督導(dǎo)檢查工作。對630家B證持有人的許可審批材料進(jìn)行逐一審核。通過對這些材料的仔細(xì)審查，旨在發(fā)現(xiàn)可能存在的許可管理問題，同時(shí)，為了更直觀地了解實(shí)際生產(chǎn)情況，檢查組還抽取了28家B證持有人進(jìn)行現(xiàn)場檢查。經(jīng)過一系列的檢查和梳理，通報(bào)中詳細(xì)列出了在許可管理、質(zhì)量管理和監(jiān)督管理等方面存在的主要問題。

一、藥品生產(chǎn)許可管理方面

在許可管理方面，藥品上市許可持有人（MAH）必須依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》及相應(yīng)的藥品批準(zhǔn)證明文件，并嚴(yán)格通過藥品GMP符合性檢查，確保其生產(chǎn)的藥品符合上市銷售的標(biāo)準(zhǔn)。各省局在審批過程中，應(yīng)嚴(yán)格審核許可資料，確保信息的真實(shí)性和完整性。同時(shí)，要積極開展現(xiàn)場檢查，深入了解持有人的實(shí)際生產(chǎn)情況，督促其建立健全組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量體系，確保藥品生產(chǎn)的全過程受控。主要問題如下：

1.1 B證許可把關(guān)不嚴(yán)

【常見主要問題】在國家藥監(jiān)局發(fā)布2023年第132號公告之前，部分省份的藥品監(jiān)管部門在制定本地“優(yōu)化”政策時(shí)，存在對許可檢查、審核同意受托生產(chǎn)意見等方面的豁免情況。這種豁免可能導(dǎo)致許可標(biāo)準(zhǔn)的降低，從而增加藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，部分省局在資料審核和現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)也存在把關(guān)不嚴(yán)的問題。尤其是在對持有人全過程質(zhì)量管理能力的審核上，部分省局未能嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求，導(dǎo)致一些質(zhì)量管理能力不足的持有人也能獲得許可。

【應(yīng)對措施淺析】針對這些問題，國家藥監(jiān)局已經(jīng)通過發(fā)布相關(guān)公告和指導(dǎo)意見，強(qiáng)調(diào)了對B證許可的嚴(yán)格把關(guān)要求。同時(shí)，也要求各省局加強(qiáng)內(nèi)部管理，提高審核和檢查人員的專業(yè)素養(yǎng)和責(zé)任意識，確保許可管理的嚴(yán)謹(jǐn)性和有效性。

1.2 持有人關(guān)鍵崗位人員存在重復(fù)任職

【常見主要問題】部分省局經(jīng)過對社保繳納記錄和個(gè)稅繳納記錄的深入查詢，在多個(gè)省份均發(fā)現(xiàn)，部分持有人的關(guān)鍵崗位人員在其他企業(yè)存在重復(fù)任職的情況。這種行為顯然違反了有關(guān)政策要求，可能導(dǎo)致資源分散、職責(zé)沖突，甚至影響藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和安全。

【應(yīng)對措施淺析】針對這一問題，各省局正加大監(jiān)管力度，嚴(yán)格審核關(guān)鍵崗位人員的任職情況，確保其符合相關(guān)政策要求。同時(shí)，持有人也應(yīng)自查自糾，規(guī)范關(guān)鍵崗位人員的任職行為，確保藥品生產(chǎn)的順利進(jìn)行。

1.3 有程序文件待完善

【常見主要問題】程序文件待完善是當(dāng)前面臨的一個(gè)重要問題。在涉及企業(yè)需向省局報(bào)告的事項(xiàng)上，部分省局尚未明確具體的報(bào)告路徑和程序，這導(dǎo)致企業(yè)在執(zhí)行過程中存在困惑和不確定性。例如，對于持有人委托銷售、委托儲(chǔ)存、委托檢驗(yàn)等關(guān)鍵事項(xiàng)，以及受托生產(chǎn)企業(yè)存在不良信用記錄等重要情況，部分省局尚未給出清晰的指引和規(guī)定。

【應(yīng)對措施淺析】這種情況不僅可能影響企業(yè)的正常運(yùn)營和決策，也可能給藥品監(jiān)管帶來風(fēng)險(xiǎn)。建議各省局盡快完善相關(guān)程序文件，明確報(bào)告路徑和程序，為企業(yè)提供明確的操作指南。同時(shí)，企業(yè)也應(yīng)積極關(guān)注政策動(dòng)態(tài)，加強(qiáng)與監(jiān)管部門的溝通，確保自身行為符合法規(guī)要求。通過完善程序文件，我們可以更好地規(guī)范企業(yè)的行為，提升藥品監(jiān)管的效率和準(zhǔn)確性，從而保障公眾用藥的安全和有效。

二、質(zhì)量管理方面

MAH應(yīng)建立藥品質(zhì)量保證體系，并與受托方簽署協(xié)議，確保受托方履行質(zhì)量責(zé)任。體系應(yīng)覆蓋藥品全生命周期，主要問題如下：

2.1 人員資質(zhì)不符合要求

【常見主要問題】人員資質(zhì)不符合要求是當(dāng)前藥品生產(chǎn)領(lǐng)域面臨的重要問題。部分持有人關(guān)鍵崗位人員缺乏藥品商業(yè)化生產(chǎn)或質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，特別在無菌藥品領(lǐng)域，相關(guān)人員的無菌生產(chǎn)和管理經(jīng)驗(yàn)不足，對法規(guī)要求不熟悉，增加了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，藥物警戒人員的工作也至關(guān)重要，但部分人員缺乏相應(yīng)工作經(jīng)歷，無法有效履行藥品安全監(jiān)測職責(zé)，對公眾用藥安全構(gòu)成潛在威脅。因此，提升人員資質(zhì)、加強(qiáng)專業(yè)培訓(xùn)成為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域亟待解決的問題。

【應(yīng)對措施淺析】針對這些問題，我們呼吁持有人加強(qiáng)內(nèi)部管理和培訓(xùn)，確保關(guān)鍵崗位人員具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)對人員資質(zhì)的審核和監(jiān)管，對不符合要求的人員進(jìn)行及時(shí)糾正和處理，確保藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和安全。

2.2 委托生產(chǎn)疏于管理

【常見主要問題】委托生產(chǎn)疏于管理是藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的突出問題。部分持有人對受托企業(yè)的現(xiàn)場審核流于形式，未能深入進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和檢驗(yàn)?zāi)芰υu估，使得審核失去意義，無法有效防范風(fēng)險(xiǎn)。更令人擔(dān)憂的是，有些審核報(bào)告疑似由受托企業(yè)自行提供，嚴(yán)重違背審核原則。同時(shí)，委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議也存在套用模板、缺乏針對性的問題，給藥品質(zhì)量和安全帶來隱患。因此，加強(qiáng)委托生產(chǎn)的嚴(yán)謹(jǐn)管理和協(xié)議細(xì)化成為亟待解決的重要任務(wù)。

【應(yīng)對措施淺析】為了加強(qiáng)委托生產(chǎn)的管理，我們建議持有人提高對現(xiàn)場審核的重視程度，確保審核過程嚴(yán)謹(jǐn)、全面、深入。同時(shí)，監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)對現(xiàn)場審核和協(xié)議內(nèi)容的監(jiān)管和檢查力度，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)糾正和處理。此外，持有人還應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)部管理，提高協(xié)議制定的專業(yè)性和針對性，確保委托生產(chǎn)的順利進(jìn)行。

2.3 全過程管理能力不足

【常見主要問題】藥品生產(chǎn)過程中，全過程管理能力至關(guān)重要，但部分持有人在這方面存在明顯短板。生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員不足、能力有限，難以應(yīng)對全過程、全生命周期的管理挑戰(zhàn)。尤其在流通環(huán)節(jié)，如質(zhì)量管理、追溯、召回和藥物警戒等方面，執(zhí)行不力，與法規(guī)要求相差甚遠(yuǎn)。這種不足可能引發(fā)藥品流向不明、追溯困難等問題，增加安全風(fēng)險(xiǎn)。更令人擔(dān)憂的是，部分持有人未建立責(zé)任賠償制度，賠償能力與市場規(guī)模不匹配，損害消費(fèi)者權(quán)益，影響聲譽(yù)和市場競爭力。因此，提升全過程管理能力、強(qiáng)化法規(guī)執(zhí)行與責(zé)任擔(dān)當(dāng)，成為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域亟待解決的重要課題。

【應(yīng)對措施淺析】因此，持有人應(yīng)加強(qiáng)對生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員的培養(yǎng)和引進(jìn)，提升全過程管理能力。同時(shí)，也應(yīng)建立完善的責(zé)任賠償制度和程序，確保在出現(xiàn)問題時(shí)能夠及時(shí)、有效地進(jìn)行賠償和處置。監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)對持有人全過程管理能力的檢查和監(jiān)督，確保其符合法規(guī)要求，保障公眾用藥安全。

三、監(jiān)督管理方面

【常見主要問題】各省局要全面落實(shí)藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”要求，按照專項(xiàng)檢查工作部署，加大對受托生產(chǎn)企業(yè)延伸檢查力度，抓實(shí)抓細(xì)各項(xiàng)措施落實(shí)，務(wù)求取得實(shí)效。發(fā)現(xiàn)存在風(fēng)險(xiǎn)隱患的，要堅(jiān)決采取暫停生產(chǎn)、銷售等風(fēng)險(xiǎn)控制措施：存在違法違規(guī)行為的，要堅(jiān)決嚴(yán)肅查處，形成震懾效應(yīng)。

四、提高監(jiān)管效能方面

在提高藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管效能方面，當(dāng)前面臨的主要問題概述如下：

4.1 政策宣貫不到位

【常見主要問題】個(gè)別省局對國家局2020年第47號公告、2022年第126號公告和2023年第132號公告等宣貫不到位、培訓(xùn)不到位，未能督促持有人按要求深入開展自查整改。

【應(yīng)對措施淺析】加強(qiáng)政策宣貫與培訓(xùn)：各省局應(yīng)深入解讀和宣貫國家局相關(guān)公告，確保持有人充分理解并遵守各項(xiàng)要求。同時(shí)，定期組織培訓(xùn)，提升持有人對自查整改工作的重視程度和執(zhí)行能力，確保政策得到有效落實(shí)。

4.2 延伸檢查不到位

【常見主要問題】有的省局沒有制定跨省延伸檢查的工作程序和實(shí)施細(xì)則，開展跨省延伸檢查次數(shù)少，對受托方所在地省局存在依賴心理。

【應(yīng)對措施淺析】完善延伸檢查機(jī)制：各省局應(yīng)制定詳細(xì)的跨省延伸檢查工作程序和實(shí)施細(xì)則，明確檢查頻率、內(nèi)容和要求。同時(shí)，加強(qiáng)與受托方所在地省局的溝通協(xié)作，共同開展延伸檢查，確保檢查工作的全面性和有效性。

4.3 評估填報(bào)不到位

【常見主要問題】個(gè)別省局信息系統(tǒng)與國家局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)（信息采集類）藥品生產(chǎn)許可證管理模塊對接不暢、推送數(shù)據(jù)不及時(shí)；部分省局未及時(shí)將監(jiān)督檢查情況填報(bào)至藥品生產(chǎn)監(jiān)管檢查信息采集模塊，部分檢查數(shù)據(jù)報(bào)送不規(guī)范，不準(zhǔn)確。

【應(yīng)對措施淺析】優(yōu)化評估填報(bào)流程：各省局應(yīng)加強(qiáng)與國家局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)的對接，確保信息系統(tǒng)暢通、數(shù)據(jù)推送及時(shí)。同時(shí)，規(guī)范檢查數(shù)據(jù)報(bào)送工作，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。對于報(bào)送不規(guī)范、不準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行整改和糾正。

作者：滴水司南