附件：鎂檢測試劑注冊審查指導原則（2024年第19號）.doc

鎂檢測試劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在為醫療器械注冊申請人進行鎂檢測試劑的注冊申報提供技術指導，同時也為醫療器械技術審評部門提供技術參考。

本指導原則是對鎂檢測試劑注冊申報資料的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。如注冊申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內容，可自行補充。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，不涉及行政審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足相關法規要求的其他方法，亦可采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于基于分光光度法為基本原理，對人血清、血漿、尿液等樣本中的鎂進行定量檢測的試劑，如二甲苯胺藍法、甲基麝香草酚藍法、鈣鎂試劑法等。對基于其他方法學的試劑，申請人可以根據產品特性，對適用部分參照本指導原則進行評價并補充其他的評價資料。

本指導原則不適用于單獨申請注冊的鎂校準品和鎂質控品。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱

產品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為鎂；第二部分：用途，如測定試劑或檢測試劑；第三部分：方法或者原理，如二甲苯胺藍法等。

2.分類依據

根據《體外診斷試劑分類子目錄》，鎂檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產品概述、產品描述、預期用途、申報產品上市歷史、其他需說明的內容等。

1.產品概述

應當描述鎂檢測試劑名稱及其確定依據；該產品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報產品預期用途；描述有關申報產品的背景信息概述或特別細節（如適用），如：申報產品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經批準上市產品的關系等。

2.產品描述

2.1產品綜述

應提供產品所采用的技術原理，產品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產工藝，檢驗方法（至少包括反應體系參數、操作步驟等），如有組合注冊的質控品，應提供質控品的制備方法及賦值情況，如有組合注冊的校準品，應提供校準品的制備方法及溯源情況。應提供產品主要研究結果的總結和評價，包括分析性能評估、參考區間、穩定性以及臨床評價等。提供不同包裝規格之間的差異描述。提供產品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學來源（如人、動物、病原體、重組或發酵產物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應當說明其在產品運輸、使用過程中對使用者和環境是安全的，并提供相關的文件。

2.2包裝描述

有關產品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。

2.3研發歷程

闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品和/或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

2.4與同類和/或前代產品的比較

應列表比較申報產品與同類產品和/或前代產品在技術原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方面的異同。

3.預期用途

預期用途：用于體外定量檢測人體樣本（血清、血漿、尿液等）中鎂的含量。

應提供該產品適用儀器、使用方法、樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）等信息。

臨床適應證：鎂離子生物學特征、功能與代謝途徑的詳細介紹及與臨床適應證的關系，臨床或實驗室診斷方法等。

適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應進行明確。

預期使用者：專業。

4.申報產品上市歷史（如適用）

5.其他需說明的內容

除申報產品外，檢測系統的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發揮的作用，必要時應提交相應的說明書。

對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，應當提供注冊證編號和國家藥監局官方網站公布的注冊證信息。

（三）非臨床評價資料

1.產品風險管理資料

風險管理資料應符合GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。申請人應考慮產品全生命周期中的各個環節，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面進行風險分析。申請人應針對鎂檢測試劑自身特點制定風險的可接受標準，確保產品滿足臨床需求。

申請人應當提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定、綜合評價產品風險可接受程度的風險管理資料。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。申請人可參考《<醫療器械安全和性能基本原則>符合性技術指南》進行撰寫。

3.產品技術要求及檢驗報告

產品技術要求應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定進行編寫。申請人應結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業標準以及鎂檢測試劑的特點，制定各項性能指標和檢驗方法，確保安全有效。

3.1適用的產品標準

產品應當符合適用的強制性標準。對于強制性行業標準，若申報產品結構特征、技術原理、預期用途、使用方式等與強制性標準的適用范圍不一致，申請人應當提出不適用強制性標準的說明，并提供經驗證的證明性資料。

3.2.產品技術要求

鎂檢測試劑作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標：外觀、裝量、準確度/正確度、線性、精密度、試劑空白、分析靈敏度等。如有組合注冊的校準品，校準品主要包括以下性能指標：外觀、裝量（液體適用）、水分含量（干粉適用）、均勻性等。如有組合注冊的質控品，質控品主要包括以下性能指標：外觀、裝量、可接受區間/值、均勻性等。具體產品的性能指標需結合方法學本身特性，確定其性能指標或者提供此指標不適用的說明。

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明。

3.3產品檢驗報告    

申請人應在保證產品原材料和生產工藝穩定可靠的基礎上，采用在符合醫療器械質量管理體系相關要求的條件下生產的產品進行檢驗。鎂試劑已有國家標準品，應當使用國家標準品對產品進行檢驗。可提交以下任一形式的檢驗報告：申請人出具的自檢報告或委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。如產品提交自檢報告，還需按照《醫療器械注冊自檢管理規定》的要求提交相應資料。

4.分析性能研究

申請人應當在原材料和生產工藝經過選擇和確認、質量管理體系得到有效控制并且保證產品質量穩定的基礎上，原則上應采用多批產品進行產品的分析性能評估。

分析性能評估主要包括樣本穩定性、適用的樣本類型、校準品的量值溯源和質控品的賦值（如適用）、準確度/正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、測量區間及可報告區間等項目的研究資料。建議申請人依據《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導原則》以及國內外有關體外診斷產品分析性能評估的文件開展研究。如申報產品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如申報產品包含不同的包裝規格，需要對各包裝規格進行分析或驗證。如果試劑適用于多種樣本類型，應采用合理方法評價每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統計學意義數量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應對每種樣本類型分別進行分析性能評估。

干擾研究部分，申請人應充分考慮常見的內源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質等對產品檢測結果的影響。建議結合鎂檢測試劑適用樣本類型、反應體系的具體特點研究潛在的干擾的物質。常見的干擾的物質包括但不限于以下物質，申請人可根據產品特點選擇潛在的干擾物質進行驗證。

鎂檢測試劑潛在的內源性干擾物質包括膽紅素、甘油三酯、膽固醇、尿酸等；

鎂檢測試劑潛在的外源性干擾物質包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、維生素C、鋅、鈣、銅及常用藥物及其代謝物等。

另外，對于適用本指導原則的產品，建議申請人結合方法學和反應體系的具體情況，對試劑空白、分析靈敏度也進行研究。

4.1試劑空白

試劑空白包括試劑空白吸光度與試劑空白吸光度變化率（如適用）。在特定溫度、波長、光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）或一段時間（t）后的吸光度（A2），A2測試結果即為試劑空白吸光度測定值；計算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）（t為測量時間間隔）即為試劑空白吸光度變化率。

4.2分析靈敏度

用已知濃度的樣本進行測試，記錄在試劑（盒）規定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產品的分析靈敏度。

4.3干擾物質研究

申請人提交的分析性能資料應包括具體的研究項目、研究方案、可接受標準及依據、研究方法、所使用的樣本、試劑、配套使用的校準品、質控品信息、試驗數據、統計方法、研究結論等內容。

5.產品穩定性研究

一般應包含研究方案、研究報告和研究數據。

5.1實時穩定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩定性研究資料。明確儲存的環境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩定性

強堿性試劑（如鈣鎂試劑法、甲基麝香草酚藍法等鎂檢測試劑）暴露于空氣中易吸收二氧化碳，使pH下降, 對檢測結果干擾明顯，因此申請人應重點關注使用穩定性的研究，提交申報產品實際使用期間穩定性的研究資料，應包括所有組成成分的開封穩定性。適用時提交復溶穩定性、機載穩定性及凍融次數研究資料等，還應提交校準頻率或校準穩定性研究資料。明確產品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩定性

提交至少一批申報產品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說明產品正確運輸的環境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區間研究

申報人應根據《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》的要求建立或驗證產品的參考區間。

申請人應明確參考區間確定的方法或依據、采用樣本的來源與樣本類型，納入和排除標準、統計方法及結論。盡可能考慮樣本來源年齡、性別等因素的多樣性，以及地域的代表性。申請人應采用符合說明書聲稱要求的樣本進行參考區間研究，并在研究報告中詳細說明樣本類型、儲存方式等情況。

對于不具有可比性的樣本類型，應分別對每種樣本類型進行參考區間的評價。

目前已有國內公認的成年健康人群血清鎂的參考區間，申請人需按《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》中的要求判斷是否滿足驗證條件，如不能同時滿足原則中所述條件，申請人需建立自己的參考區間。

7.其他資料

7.1產品的生產及自檢記錄。

7.2證明產品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

1.申報產品用于鎂代謝紊亂的輔助診斷時屬于列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的項目，申請人應按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。

2.如申請人申請的產品超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》描述的范圍，應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的相關要求提交臨床試驗資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書與標簽樣稿格式應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關信息。

以下內容僅對鎂檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】

產品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：鎂測定試劑（二甲苯胺藍法）。

產品的名稱中不應當出現樣本類型、定性/定量等內容。

2.【包裝規格】

應注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預期用途】

第一段明確試劑用于體外定量檢測人血清、血漿、尿液等人體樣本中鎂的含量。第二段應詳細說明預期用途。包括與預期用途相關的臨床適應證及背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

4.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法。書寫應全面，翻譯應準確。必要時可采用圖示方法描述。例如：在堿性條件下，鎂離子與二甲苯胺藍形成重氮鹽類紫紅色復合物，在600nm波長處其吸光度與樣本中鎂含量成反比。反應方程式如下：

5.【主要組成成分】

應明確以下內容：試劑組分的名稱、比例或濃度。多組分試劑盒應明確不同批號產品各組分是否可以互換；如含有校準品或質控品，除明確組成成分及生物學來源外，校準品還應明確其定值及溯源性，明確標準物質或參考物的編號，質控品應明確靶值及靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當的位置標明，如附單獨的靶值單。

需要但未提供的試劑。對于產品中不包含，但對該試驗必需的試劑，應列出各組分的名稱、生產商及其注冊證號或備案號。

6.【儲存條件及有效期】

應明確未開封的試劑儲存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。試劑盒有效期應與各組分中最短有效期一致。明確開封后的機載穩定性和開瓶穩定期。干粉試劑應明確復溶穩定期。保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數限制。

增加“生產日期、使用期限或者失效日期見標簽”的字樣。

7.【適用儀器】

注明所適用的儀器類型及型號，應細化到具體廠家、型號。提供與儀器有關的信息以便用戶正確選擇使用。

8.【樣本要求】

應明確以下幾個方面：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。（1）由于紅細胞中鎂含量顯著高于血清，因此樣本的采集及處理應避免溶血。（2）樣本類型為尿液樣本時，如需預處理以避免磷酸鎂銨沉淀時，需明確處理過程。（3）應用不含金屬的容器采集尿液樣本。

8.3為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等。EDTA、枸櫞酸鈉、草酸鹽等螯合劑能與鎂形成絡合物，阻礙顯色復合物的生成，應避免使用。

8.4冷藏/冷凍樣本檢測前是否需要恢復室溫，可凍融次數等。

9.【檢驗方法】

為保證試驗的正確進行，詳細說明試驗操作的各個步驟：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2試驗條件：如溫度、每一步反應的時間、測定波長、試劑用量、樣本用量、測定方法及注意的事項。

9.3校準程序：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法，推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。

9.4質量控制程序：質控品的使用、質量控制方法、注意事項、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

9.5試驗結果的計算或讀取，應明確結果的計算與讀取方法。

10.【參考區間】

分別說明不同樣本類型的參考區間，載明經研究確定的參考區間。此部分內容應包含參考區間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區間確定采用的統計學方法。

11.【檢驗結果的解釋】

應根據其臨床意義對可能出現的結果進行合理的解釋。

說明在何種情況下需進行復測或確認試驗（如需要）。如超出測量區間的樣本需稀釋，應注明稀釋液、稀釋方法、最大稀釋比例等。

說明可能對試驗結果產生影響的因素。

12.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據，為達到診斷目的，此檢測結果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結果結合使用。

13.【產品性能指標】

明確該產品的主要性能指標。

14.【注意事項】

注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

如該產品含有人源或動物源性物質，應給出具有潛在感染性的警告。

目前臨床已有報道，一些檢測項目對鎂檢測試劑存在干擾。申請人可在驗證的基礎上，對相關項目進行提示：如設置儀器檢測順序時應考慮到××項目的污染；在××系統進行檢測時，需使用特殊清洗步驟，如××等。

15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一，符合相關標準要求。

17.【基本信息】

17.1 境內體外診斷試劑：

注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號。

委托生產的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱、住所、聯系方式、售后服務單位名稱、聯系方式、受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號。

17.2進口體外診斷試劑：

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業名稱、生產地址、聯系方式、售后服務單位名稱、聯系方式、代理人的名稱、住所、聯系方式。

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

19.【說明書核準及修改日期】

注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

（六）質量管理體系文件

申請人應當在申請注冊時提交與產品研制、生產有關的質量管理體系相關資料。詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。明確鎂檢測試劑的產品反應及檢測原理和過程，標明主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質量控制方法。

質量管理體系文件主要包括綜述、生產制造信息、質量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產品實現程序、質量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質量體系程序信息以及質量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第48號[Z].

[3]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[4]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑分類規則:國家藥品監督管理局2021年第129號公告[Z].

[5]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監局公告2021年第122號[Z].

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[7]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則:國家藥品監督管理局通告2021年第74號[Z].

[8]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則:國家藥監局通告2021年第72號[Z].

[9]國家藥品監督管理局.關于發布體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導原則等12項注冊審查指導原則的通告（體外診斷試劑說明書編寫指導原則）:國家藥品監督管理局通告2024年第1號 [Z].

[10]國家藥品監督管理局醫療器械審評中心.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第32號[Z].

[11]國家藥品監督管理局醫療器械審評中心.體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則:國家藥監局器審中心通告2022年第36號[Z].

[12]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局公告2022年第8號[Z].