附件：血液透析濃縮物注冊審查指導原則（2023年修訂版）（2023年第15號）.doc

血液透析濃縮物注冊審查指導原則
（2023年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對血液透析濃縮物（以下簡稱濃縮物）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則系對濃縮物的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則適用于符合行業標準YY 0598《血液透析和相關治療用濃縮物》規定的產品。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

血液透析濃縮物臨床適用于急、慢性腎功能衰竭患者，在醫療機構開展常規的血液透析、血液透析濾過治療，不用于連續性腎臟替代治療等。

本指導原則的濃縮物為無源醫療器械，一次性使用，以非無菌狀態提供。不包含無菌狀態產品、血液透析等治療用高分子或金屬組件，也不適用于非血液透析原理的產品，如腹膜透析產品。

濃縮物通常供應狀態是液體或干粉，由A劑和B劑組成。其中：A劑通常由氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、冰醋酸或枸櫞酸等組成，可以包含葡萄糖；B劑通常由碳酸氫鈉或碳酸氫鈉、氯化鈉組成。干粉可分為普通干粉、在線使用聯機干粉兩種。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

濃縮物產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《輸血、透析和體外循環器械通用名稱命名指導原則》等文件的規定，描述申報產品的通用名稱及其確定依據。單純液體劑型（A液/B液）宜命名“血液透析濃縮液”；單純粉劑（A粉/B粉）宜命名“血液透析粉”；液體加粉劑（A液/B粉或A粉/B液）宜命名“血液透析濃縮物”。

描述產品適用范圍，在參數描述中明確產品相關信息。濃縮物按照第三類醫療器械管理，屬于《醫療器械分類目錄》中10-04-01項下血液透析器具。可以包括產品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

注冊單元劃分依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》等文件進行，包括但不限于濃縮物配成最終透析液離子種類不同、濃縮物供應狀態不同（如液體-液體，粉劑-粉劑）等，建議區分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

（二）綜述資料

1.產品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、化學原料、供應狀態等，以及區別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。

型號規格：對于存在多種型號規格的濃縮物，應當明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的組成、功能、產品特征和技術參數等內容。

包裝說明：提供濃縮物包裝相關的信息，應特別詳細說明直接接觸濃縮物的包裝容器信息與資料。

研發歷程：闡述濃縮物的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的依據。

與同類和/或前代產品的參考和比較：列表比較說明申報濃縮物與同類產品和/或前代產品在工作原理、組成、化學原料、性能指標，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應當明確申報濃縮物可提供的治療功能，寫明預期用途，描述其適用的醫療階段。明確使用者應當具備的技能（如適用），說明與濃縮物組合使用實現預期用途的其他產品（如適用）。

2.2預期使用環境：明確濃縮物預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

2.3適用人群：建議列明適用患者，明確產品相關參數。如還有對適用患者有特殊要求，應注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3.申報濃縮物上市歷史

如適用，應當提交下列資料：

3.1上市情況

截至提交注冊申請前，濃縮物在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區上市時有差異（如設計、標簽、技術參數等），應當逐一描述。

3.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對濃縮物上市后發生的不良事件、召回的發生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發生的原因，以及對安全性、有效性的影響。

3.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報濃縮物近五年在各國家（地區）銷售數量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對濃縮物的風險管理過程及其評審的結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮申報濃縮物的組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。

濃縮物常見的危險源包括但不限于：化學原料質量不符合要求、離子濃度和不溶性微粒等參數不符合要求、有效期設置不當、化學原料與包裝發生有害反應、生產工藝參數設定不合理、微生物和化學污染物限度超標、患者熱原反應、未遵循規定使用、包裝破損等因素。

應當對濃縮物提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價濃縮物風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的各個過程的可追溯性。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明濃縮物符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的規定編制產品技術要求，技術指標引用標準應當為現行有效版本。常見的參考標準如：YY 0598《血液透析和相關治療用濃縮物》、YY 0572《血液透析及相關治療用水》等。對注冊申請人宣稱的技術參數和功能，包括在線使用聯機B干粉其配合使用A劑、配合比例、適用機型參數、臨床推薦最長使用時間等信息，建議在產品技術要求中予以規定。

3.1產品型號/規格及其劃分說明

提供產品規格型號組成表，列明各型號組成、AB劑配合型號、AB劑及透析用水配合比例、最終透析液離子濃度、有效期、包裝容器、化學原料應符合的《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）或國家藥品標準的現行技術要求、普通干粉復溶成濃縮液的總體積（如適用）、透析用水要求（如適用）等。

3.2性能指標

通常包括：性狀、溶質濃度、微生物限度、內毒素限度、裝量、微粒污染、pH值等。

在線使用聯機B干粉產品，在上述指標中還應另行規定其pH值、溶質濃度的要求和檢測方法。

3.3檢驗方法

建議將YY 0598《血液透析和相關治療用濃縮物》、《中國藥典》規定內容作為各條款對應的檢驗方法。

在線使用聯機B干粉產品應檢測其聯機使用性能，至少按產品說明書規定的臨床適用機型參數、使用方式和臨床推薦最長使用時間，采用聯機配制的方法配制透析液，從透析開始至透析結束，根據臨床推薦最長使用時間平均分配取樣時間點（至少四個時間點），分別取各時間點制成的透析液作為檢驗液，檢測pH值、溶質濃度。如存在聯機袋、聯機桶不同包裝，以及臨床推薦最長使用時間有區別時，應分別進行檢驗。

3.4術語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應當提交符合相關要求的產品檢驗報告。同一注冊單元產品的最終透析液離子濃度、AB劑單劑化學原料成分和比例、濃縮物供應狀態（液體、普通干粉、在線使用聯機干粉）、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應分別提供全性能檢驗報告。

4.研究資料

根據申報濃縮物適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。各項研究應包含研究方案、研究報告。研究報告中的項目、方法、來源和驗證等，宜包含并多于技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。研究方法應經過相應驗證或具有支持性文獻。

從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝等內容。所有研究建議選擇適宜型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含適宜的性能。至少應包含但不限于以下內容：

4.1產品性能研究

應當提供濃縮物使用性能指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因等。

4.1.1設計特征

提供濃縮物產品配方、配方依據及其適用范圍制定依據。應包括設計和驗證的內容、設計輸出文件。列出產品所使用全部化學原料名稱。

4.1.2化學原料質控

根據YY 0598規定，所有組方的化學原料應符合《中國藥典》或國家藥品標準的現行技術要求，并對化學原料進行檢驗。化學原料應具有穩定供貨渠道以保證產品質量，提供化學原料符合YY 0598規定的證明文件，其中應包括《中國藥典》對血液透析用原料的項目。

4.1.3在線使用聯機B干粉性能研究

針對在線使用聯機B干粉產品，應提供其聯機使用性能的研究文件。包括碳酸氫鈉化學原料的選擇、聯機包裝材料（含接口、濾芯等）的選擇、聯機包裝的設計、聯機使用性能等。

對所有宣稱聯機使用的產品，明確其配合使用A劑、配合比例、適用機型參數等信息，并開展研究聯機使用性能研究。如存在聯機袋、聯機桶不同包裝，以及不同臨床推薦最長使用時間的產品，應各自按產品說明書規定的臨床適用參數機型、使用方式和最長使用時間，采用聯機配制的方法配制透析液。從透析開始至透析結束時，根據最長使用時間平均分配取樣時間點（至少四個時間點），分別取各時間點制成的透析液作為檢驗液，檢測pH值、溶質濃度。

4.2滅菌研究

本指導原則規定產品為非無菌產品，不涉及滅菌研究。建議提供微生物限度研究文件。

4.3.動物試驗研究

通常情況下濃縮物無需開展動物試驗。如確需動物試驗，請參考對應指導原則文件。

4.4證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

濃縮液應當經過1μm或更精細的過濾器過濾，過濾器應使用無纖維釋放且不含已知的對人體有損傷的材料的膜。提供過濾器的規格型號，過濾工藝的研究資料等。

干粉溶解形成濃縮液，經過1μm或更精細的過濾器過濾，比較過濾前后微粒指標。

5.穩定性和包裝研究

應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。

5.1穩定性研究

濃縮物穩定性驗證建議參考《中國藥典》中《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》中藥物制劑長期試驗的要求提交驗證資料。對申報的所有型號和裝量產品，在實際儲運包裝狀況下，選擇適宜的溫度、濕度條件，觀測0個月、3個月、6個月、9個月、12個月等不同時間點時濃縮物穩定性情況，各時間點檢測技術要求條款項目。

普通干粉應提供上述時間點溶解時間比較結果。在線使用聯機B干粉產品應按照技術要求中規定，開展聯機使用性能檢測。如存在聯機袋、聯機桶不同包裝，應分別進行檢測。

化學污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關治療用水》中檢測指標項目，組方原料中已經包含的化學離子無須檢測。至少選擇各型號中最大、最小裝量，在0個月、適當設置中間點、宣稱有效期終點等時間點開展檢測。

應提交實時穩定性驗證報告，并根據該結果確定產品有效期。

5.2包裝研究

提交包裝驗證報告，如存在聯機袋、聯機桶不同包裝，應分別進行研究。直接接觸濃縮物的包裝容器，建議參考YY/T 1494-2016《血液透析及相關治療用濃縮物包裝材料 通用要求》開展相應研究，應包括：包裝材料的材質信息，包裝容器的質量標準，包裝容器的全性能檢驗報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心發布的《化學藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術指導原則》、YBB 00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》中規定選擇合適項目進行驗證，提供藥物相容性試驗研究數據。

5.3包裝的消毒研究

如包裝容器在灌裝液體或粉劑之前進行過消毒處理，至少應檢測消毒效果、消毒劑用量最大容器的消毒劑殘留量，提供安全性分析文件。不同消毒方式、不同包裝材料應分別進行研究。

6. 提供證明濃縮物無法重復使用的支持性資料。

（四）臨床評價資料

濃縮物目前不屬于《免于進行臨床評價醫療器械目錄》收錄產品，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件規定格式和內容，提供相應臨床評價資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

濃縮物產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY 0598等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，還應列出各型號組成、AB劑配合型號、裝量、AB劑及透析用水的配合比例、最終透析液離子濃度、有效期、pH值、普通干粉復溶為濃縮液需用水的體積（如適用）等。在線使用聯機B干粉產品規定各型號裝量臨床適用機型參數、臨床推薦最長使用時間和配用A劑規格型號、使用方式。

應確定A、B劑臨床應用配套關系，在說明書中列出與本企業生產的配套濃縮物規格型號。注意事項建議注明“產品使用必須符合醫療部門相關操作規范及相關法規的要求，僅限于經培訓的醫務人員使用”、“×× 型號A（B）劑只驗證與××型號B（A）劑配合使用，臨床使用應符合法規操作規范及配用產品說明書規定”。所有信息應與技術要求、臨床評價文件結論、國家出臺的規范性文件一致。

（六）質量管理體系文件

提供濃縮物工作原理和總體生產工藝的簡要說明。應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述濃縮物的性能指標、指標的選擇依據與驗證資料。可采用流程圖的形式概述設計過程和生產過程。

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品性能的影響。確認生產工藝的穩定性。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

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[10] YY 0598-2015，血液透析和相關治療用濃縮物 [S].

[11] YY 0572-2015，血液透析及相關治療用水 [S].

[12] YY/T 1494-2016，血液透析及相關治療用濃縮物包裝材料 通用要求[S].

[13]中華人民共和國藥典（2020版）[S].

[14] GB/T 42062-2022，醫療器械 風險管理對醫療器械的應用 [S].

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[16]國家藥品監督管理局.國家藥監局關于發布骨科手術器械通用名稱命名指導原則等5項指導原則的通告：國家藥品監督管理局通告2020年第79號[Z].