附件：一次性使用靜脈營養輸液袋注冊審查指導原則（2023年第17號）.doc

一次性使用靜脈營養輸液袋注冊
審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用靜脈營養輸液袋（以下簡稱“靜脈營養袋”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對靜脈營養袋注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定本指導原則的內容是否適用，若不適用，需闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于與靜脈輸液器具配合使用的一次性使用靜脈營養袋。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.申請表

1.1確認產品的類別及分類編碼，依據《醫療器械分類目錄》，靜脈營養袋的管理類別為III類醫療器械，分類編碼14-02-11。

1.2關注產品中文名稱，其命名應符合《醫療器械通用名稱命名規則》及《注輸、護理和防護器械通用名稱命名指導原則》等醫療器械命名有關指南的規定，宜命名為“一次性使用靜脈營養輸液袋”。

對于進口注冊產品，靜脈營養袋的原文名稱應與原產國的上市銷售證明文件及原產國說明書中的相應內容一致。

2. 產品列表

2.1對于進口注冊產品，靜脈營養袋的各型號規格、結構組成應與原產國上市銷售證明文件及原產國說明書中的相應內容一致。

2.2產品的注冊單元劃分原則上應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，主要材質不同的靜脈營養袋建議劃分為不同的注冊單元進行申報。

（二）綜述資料

1.靜脈營養袋的基本結構

2.概述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、結構組成及圖示、各組件的原材料、工作原理、滅菌方法、預期用途、技術性能指標及其制定依據，以及區別于其他同類產品的特征等內容。

3.型號規格

說明產品的型號規格及劃分依據，明確各型號規格的區別（如公稱容量的不同，是否含進氣器件、注射件、瓶塞穿刺器等），可列表對不同型號規格的結構組成加以描述，也可采用示意圖進行表述。

4.包裝說明

提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：用于醫療機構中，使用前充入營養液或藥液，再與輸液器和靜脈內器械（如中心靜脈導管）連接向體內輸注。申報產品如含分離式輸液管路，應注明申報產品是采用壓力輸注還是重力輸注。

5.2禁忌證：說明該器械不適用的人群或情形。

6.參考的同類產品或前代產品

提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，說明選擇其作為研發參考的原因。

注冊申請人需列表比較說明本次申報產品與已上市同類或前代產品（如有）的相同點和不同點，比較的項目包括產品名稱、工作原理、原材料、結構特點、性能指標、適用范圍、生產工藝（如有）、滅菌方式、有效期，以及與市場上同類產品在技術設計和應用方面的比較資料等。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1.產品的風險分析資料

按照GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產品注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。應當提供產品風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比，綜合評價靜脈營養袋風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

注冊申請人應詳細列出與產品有關的已知和可預見危險（源）的清單，以及對每個危險（源）如何造成傷害的分析（包括可預見的事件序列、危險情況和可能發生的傷害。

注冊申請人應指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險因素應包括但不局限于以下方面：

1.1原材料的生物學和化學危害

熱原

材料或材料來源變化

原材料純度和可瀝濾物

原材料的生物相容性

1.2生產加工過程可能產生的危害

添加劑、助劑、輔劑的殘留

生產環境潔凈度

微粒污染

內毒素

1.3產品使用風險因素

泄漏

連接件脫落或斷裂

染菌

1.4滅菌過程可能產生的危害

滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全、滅菌過程產生的有害物質（如環氧乙烷）等。

1.5不正確使用產生的危害

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中產品被微生物、微粒侵入等；重復使用造成患者感染；輸注與產品不相容的營養液或藥液。

1.6產品包裝可能產生的危害

包裝破損、標識不清等

注冊申請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施，降低所申報產品的風險應依據GB/T 42062要求從設計方法、防護措施、安全性信息等進行考慮。注冊申請人應在產品全生命周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內。

2.產品技術要求

注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來編制技術要求，對宣稱的技術參數和功能，若適宜，應在產品技術要求中予以規定；產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準的應保證其適用性。

產品技術要求應包括但不局限于以下內容：

2.1產品型號規格及劃分說明

應列明申報型號規格及其劃分依據，明確各型號規格的區別，可列表對不同型號規格的結構組成加以描述。

2.2產品的基本信息

2.2.1產品各組件及對應原材料的列表；與人體直接或間接接觸的組件需明確原材料牌號或符合的醫用級國行標。

2.2.2產品結構示意圖。

2.2.3產品滅菌方式、有效期等。

2.3性能要求及試驗方法

2.3.1物理性能

應包含YY/T 0611《一次性使用靜脈營養輸液袋》適用的相關性能，申報產品的結構非YY/T 0611的設計結構，或在YY/T 0611給出的結構基礎上還有其它設計元素的，應制訂與之相關的性能要求，如進液管路上裝配的藥液過濾器等。

2.3.2化學性能

應包含YY/T 0611適用的化學要求。

2.3.3 其他 

無菌、細菌內毒素。

產品性能指標和試驗方法若不適用于YY/T 0611的相關要求，需具體闡述其理由及相應的科學依據。性能要求的試驗方法采用注冊申請人自行制定方法的，應在研究資料中補充方法學驗證報告。

3.產品檢驗報告 

注冊申請人應提供產品檢驗報告，其可以是醫療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號安全性和有效性的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，應選擇不同型號規格進行差異性檢驗，如注射件、藥液過濾器、進氣器件的性能要求。

4.原材料控制

常見的靜脈營養袋的貯液袋的原材料為以乙烯單體和乙酸乙烯為主要原料聚合而成的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA），貯液袋為EVA材質的，申請人應提交EVA的成分及占比信息、殘留單體的控制信息以及原材料的質控標準。

采用其他高分子材料制成的靜脈營養袋，應說明原材料的選擇依據及來源，建議選用已有相關人類臨床應用史的原材料，說明原材料與已上市同類產品原材料的異同及性能對比情況。

列明產品部件所用材料的化學名稱、商品名/牌號、化學結構式/分子式、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的檢驗報告和相關驗證報告（若適用）。

對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位的相關研究資料。

產品初包裝采用的材料應能保證產品在滅菌、貯存和運輸過程中對產品性能和安全性不產生不利影響。應提供初包裝材料的來源、質量控制標準及驗證數據的資料。

5.產品性能研究

應當提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因。

5.1物理性能研究至少包括：

產品的微粒污染指數、瓶塞穿刺器的性能、可拆開式管路連接件的性能、泄漏性能、各連接件之間的連接牢固度、止液夾的止液性能、進氣器件（若有）的性能、貯液袋的性能、注射件（若有）的性能、防重開啟截留裝置的性能（若有）、輸液器插口的性能等。

5.2化學性能研究：

對與營養液直接接觸部分的聚合物建議根據材料特性，開展申報產品的化學性能研究，至少包括浸提液還原物質、金屬離子、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

6.生物相容性研究

按GB/T 16886系列標準規定的要求進行評價，本產品為外部接入器械，與人體接觸部位為血路間接接觸，接觸時間為不大于24h的短期接觸，應評價的項目包括：熱原、細胞毒性、致敏反應、皮內反應、急性全身毒性、血液相容性。

7.滅菌工藝研究

7.1應明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據，并附產品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時提供選用的滅菌方法可以使產品達到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告，產品的無菌保證水平（SAL）應不低于10－6。

7.2殘留毒性：若產品滅菌采用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8.產品貨架有效期和包裝研究

8.1貨架有效期     

產品貨架有效期的注冊申報資料可參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》，按照產品實際情況執行。醫療器械貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類。

加速穩定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進行加速穩定性試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發生的產品老化的機制相匹配。對于在加速穩定性試驗研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實時穩定性試驗進行測定和驗證。實時穩定性試驗中，注冊申請人應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。

8.2包裝及包裝完整性

在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。企業應提交產品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料。產品包裝驗證可依據有關國內外標準（如GB/T 19633系列標準等）進行，提交產品的包裝驗證報告。

9.產品的藥物相容性評價

靜脈營養袋與藥物的相容性試驗應考察其與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移、吸附以及質量的變化，包括物理相容性、化學相容性等多方面內容。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以研究藥物與靜脈營養袋之間的影響。

9.1藥物相容性試驗應考慮以下方面：

9.1.1生產所用材料；

9.1.2添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質；

9.1.3降解產物；

9.1.4藥物與營養袋的相互作用；

9.1.5試驗用藥物的物理和化學性質。

9.2藥物相容性試驗的要求：

9.2.1藥物試驗 

 本試驗考察藥物通過營養袋前后質量的變化情況和營養袋對藥物的吸附作用，建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。

9.2.1.1試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與營養袋有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質量標準檢測通過營養袋前后藥物溶液的理化指標，綜合考察藥物通過營養袋前后的質量變化。

9.2.1.2 藥物吸附試驗應考察營養袋內相同體積的藥物溶液，在不同時間周期藥物溶液被營養袋吸附的情況。

9.2.2添加劑、殘留單體、降解產物等的溶出和遷移

建議選用可代表臨床營養成分配方的營養液開展遷移研究。通過模擬臨床實際使用狀況，考察在規定溫度條件下，經過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、殘留單體、降解產物等的溶出和遷移情況，并對溶出物質進行毒理學評估。測定方法需進行方法學驗證。

9.2.3溫度

由于物質在高溫狀態下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態，藥物試驗和遷移試驗可考慮在40℃±1℃溫度條件下，考察藥物溶液與營養袋接觸后的相互變化及營養袋添加劑的遷移情況；若用于驗證的藥物溶液不耐高溫，可考慮在常溫（25℃±1℃）下試驗。研究需采用經過方法學驗證的方法進行。

10.其他

靜脈營養袋已列入《免于進行臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》），對于符合《目錄》中分類編碼為14-02-11的，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料，和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比表，具體提交資料的要求可參照《列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》。

（四）臨床評價資料   

對于不符合豁免臨床評價目錄的產品，申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求通過開展臨床試驗，或者通過對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進行分析評價，證明醫療器械安全、有效，提交相應的臨床評價資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿   

產品說明書和標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關法規、規章、規范性文件、強制性標準的要求，同時還應滿足以下要求：

1.使用方式

明確產品的使用方式，如配置分離式輸液管路申報產品則需注明是重力輸注還是壓力輸注。

2.說明書中應包含以下內容

產品描述；

型號規格；   

靜脈營養袋無熱原或細菌內毒素限量的說明；

靜脈營養袋僅供一次性使用或等同說明，或使用符合YY/T 0446.1給出的圖形符號；

使用說明，包括檢查關于保護套脫落、充裝營養液前旋緊進液管路上的連接件，充液后去除進液管路的方法；

對營養液充入后使用時限的警示說明；

推薦的貯存條件（如有）；

器械不適用的輸注方式（如有）；

臨床使用方法和步驟。

3.禁忌證

應列出產品禁忌證。

4.警示信息和預防措施

應列出適用于靜脈營養袋的警告，警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。

5.滅菌方式

應標明產品的滅菌方式。

6.應標示藥物相容性相關的警示信息。

（六）質量管理體系文件

需按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內容：

1.生產加工工藝

生產制造信息，應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數。對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。明確生產過程中加工助劑、粘合劑等添加物質的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并提交安全性分析驗證報告。

2.生產場地

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號[Z].                                                                              

[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法: 國家市場監督管理總局令第47號[Z].

[3]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說明書和標簽管理規定: 國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[4]國家藥品監督管理局.關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告: 國家藥品監督管理局2021年第121號[Z].

[5]國家藥品監督管理局.國家藥監局關于發布免于進行臨床評價醫療器械目錄的通告：國家藥品監督管理局2021年第71號[Z].

[6]國家藥品監督管理局.列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則: 國家藥品監督管理局2021年第73號[Z].

[7]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類目錄: 國家食品藥品監督管理總局2017年第104號[Z].

[8]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械注冊單元劃分指導原則: 國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號[Z].

[9]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥品監督管理局2021年第73號[Z].

[10]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心通告2022年第12號[Z].

[11]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱命名規則：原國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

[12]國家藥品監督管理局.注輸、護理和防護器械通用名稱命名指導原則：國家藥品監督管理局2022年第26號[Z].

[13]GB/T 16886.1-2022，醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].

[14] YY/T 0611-2020一次性使用靜脈營養輸液袋[S].

[15] GB/T 42062-2022醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].