做體外診斷試劑臨床試驗，大家經常會問：說明書里“特異性”那一項列了好多可能的干擾物質，做臨床時是不是每一種都得找對應的病人樣本測一遍？要是有些干擾物質特別少見，病人不好找，能不能在實驗室（臨床前研究）里驗證過關了，臨床就不管它了？這個問題關系到臨床試驗怎么設計，工作量有多大，也關系到產品能不能順利獲批。咱們就詳細說說這事兒，看看法規和實際操作是怎么要求的。

干擾樣本入組的要求

1.臨床必須納入干擾樣本嗎？答案是肯定的。 法規有明確要求。《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》說了，選病人進組的時候，得把那些可能影響檢測結果的干擾樣本考慮進去。為啥呢？因為病人樣本里啥成分都有，特別復雜。干擾物質的表現直接關系到你這試劑測的準不準，這是評價產品性能的關鍵一環。

2.納入哪些干擾樣本？重點在“常見”和“預期”。核心是覆蓋那些臨床上預期會碰到的、常見的干擾物質。像大家熟知的膽紅素（黃疸）、血紅蛋白（溶血）、甘油三酯（乳糜血）這些，基本跑不掉，臨床樣本里經常能碰到。國家藥監局器審中心發布的指導原則也建議，優先考慮臨床樣本里最高濃度（也就是最差情況）的干擾物來做。簡單說，病人身上容易出現的、濃度可能很高的干擾，臨床得測。

3.“特異性”指標下的干擾物質都要覆蓋嗎？不一定強制。 這里就是問題的關鍵了。說明書“特異性”性能指標項下，廠家可能會列出一大堆潛在干擾物質，包括一些不太常見的或者理論上存在的。臨床試驗的重點在于驗證產品在真實使用環境下的性能，特別是針對預期用途和預期樣本類型中的干擾。所以，并不強制要求臨床試驗必須覆蓋“特異性”項下羅列的每一個干擾物質。證據也指出，具體要納入哪些干擾、納入多少，并沒有一個死板的統一標準。臨床入組更關注那些預期會遇到、可能顯著影響結果判斷的常見干擾物質。一些非常見或者理論上存在的干擾物，其驗證責任主要在臨床前研究。

不常見干擾物質的處理

1.臨床前研究是主戰場。對于說明書“特異性”項下那些不常見的、或者預期在常規臨床樣本中不太可能達到干擾濃度的物質，主要的驗證工作是在臨床前研究（分析性能評估）階段完成的。這符合邏輯，因為臨床主要模擬真實使用環境，驗證整體有效性；而分析性能評估則是在受控條件下，深入考察試劑對各種分析干擾因素的抵抗能力。

2.臨床前怎么驗證？方法很關鍵。

（1）配對比對是黃金法則：基本方法就是做配對比對。拿一份基礎樣本，一份往里面加高濃度的可疑干擾物（模擬最差情況），然后用你的試劑去測，看看結果有沒有明顯差別。

（2）樣本濃度有講究：不能只測一個濃度點。得用至少兩個濃度的樣本來測，特別要包含接近臨界值（Cut-off值）的弱陽性樣本，這很關鍵。比如測某個病，臨界值是10，那就得測濃度在10左右的樣本加了干擾物后會不會受影響。

（3）干擾物濃度要夠高：加的干擾物濃度，得是臨床上可能遇到的最高濃度，這樣才能模擬最壞情況。

（4）設定好“及格線”：得事先定好標準，結果差多少算有干擾，差多少算沒干擾。這叫“可接受標準”或者“驗收標準”。如果加了干擾物，結果變化超過了你的“及格線”，或者可能影響醫生判斷病情，那就得承認這東西確實干擾了，還得研究干擾的程度跟濃度有啥關系。如果變化在“及格線”內，不影響看病，那就可以說在這個濃度下，這東西不干擾，并說明不干擾的最高濃度是多少。

（5）可以用人工樣本：對于實在找不到天然樣本的罕見干擾物，法規允許用人工添加的方法來做研究。但要注意，如果干擾物本身跟你測的樣本基質（比如血清、尿液）不一樣，添加量最好別超過總體積的5%，并且盡量用接近人體內存在的形式（比如藥品用它的代謝物形式）。

3.臨床試驗中對不常見干擾物質的要求？可以不做硬性要求。 基于以上，對于經過充分、科學的臨床前研究（分析性能評估）驗證，明確證實其在預期濃度下不會對檢測結果產生臨床顯著性影響的“不常見干擾物質”，在臨床試驗中可以不做專門要求，即不需要在臨床試驗中刻意去尋找含有這類物質的罕見樣本進行入組。 臨床前研究的數據足以支持其安全性有效性。當然，如果在臨床試驗過程中偶然收集到了含有這類物質的樣本，那分析這些樣本的結果自然也是有價值的補充。

注冊資料注意事項

1.臨床前研究數據是核心支撐。既然不常見干擾物質主要靠臨床前研究來驗證，那在注冊申報時，分析性能評估報告里關于干擾試驗（分析特異性）的部分就非常重要了。這部分報告得詳細說明：你研究了哪些干擾物？為什么選它們？用了什么方法（配對比對）？樣本怎么準備的（濃度、基質）？設定的“及格線”（可接受標準）是什么？有什么依據？最終結果怎么樣？對不干擾的，最高濃度是多少？對有干擾的，干擾程度和濃度啥關系？ 數據要扎實，方法要科學。

2.臨床試驗方案和報告要體現對常見干擾的考慮。在臨床試驗方案里，要寫明打算怎么納入常見的干擾樣本（比如計劃入組多少溶血、黃疸、高脂血的樣本）。在臨床試驗報告里，要把實際入組的干擾樣本情況（類型、數量）以及在這些樣本上的檢測結果分析清楚，證明你的試劑在真實臨床樣本中面對常見干擾是可靠的。

3.引用法規和指導原則要準確。寫注冊資料時，涉及干擾試驗的要求，主要參考國家藥監局發布的《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》等文件。免臨床的情況則要符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》的相關條款。

最后總結一下：

1.臨床試驗必須納入樣本：做臨床試驗，一定得想辦法把預期會遇到的、常見的干擾樣本（像溶血、黃疸、高脂血這些）納入進去測試。

2.“特異性”指標不全靠臨床：不強制要求臨床試驗必須覆蓋說明書“特異性”性能指標項下羅列的每一個干擾物質。臨床的核心是驗證真實使用場景下的性能。

3.不常見干擾靠臨床前驗證：對于說明書“特異性”項下那些不常見的、預期在常規樣本中濃度低或碰不到的干擾物質，其驗證工作主要在 臨床前研究（分析性能評估） 階段完成。要用科學的方法（主要是配對比對，用接近臨床最高濃度的干擾物，至少測兩個分析物濃度點包括弱陽性，設定合理接受標準）來證明它們的影響。

4.臨床對驗證過的不常見干擾可放松：經過充分且科學的臨床前研究驗證，明確證實不會產生臨床顯著性影響的不常見干擾物質，在臨床試驗中可以不做專門要求去刻意尋找這類樣本入組。臨床前數據足夠支持了。

5.注冊資料要清楚呈現：交注冊資料時，臨床前研究的干擾試驗數據要詳實、方法要合規；臨床試驗部分要體現對常見干擾樣本的納入和結果分析。法規指導原則要用對。

總的來說，體外診斷試劑干擾樣本的處理，講究個“抓大放小”。臨床重點抓常見干擾的實戰檢驗；不常見干擾的理論風險，靠嚴謹的實驗室研究來排除。兩者結合，才能既滿足法規要求，又保證產品性能可靠，還能合理控制研發和臨床的成本與周期。思途CRO在協助客戶處理這類問題時，也特別注重依據法規和指導原則，制定科學高效的驗證策略。