體外診斷試劑（IVD）的研發和上市，最終目標是為臨床提供可靠、準確的檢測結果，輔助醫生做出診斷和治療決策。在這個鏈條中，陽性判斷值（對于定性檢測，區分“陽性”和“陰性”的臨界值）和參考區間（對于定量檢測，健康人群結果分布的統計學范圍）扮演著至關重要的“標尺”角色。它們直接決定了檢測結果的解讀是否正確，進而影響到臨床決策。因此，這兩個值的科學性和可靠性是產品有效性的基石。那么，一個關鍵問題來了：在IVD產品的臨床試驗階段，如果發現預設的陽性判斷值或參考區間似乎不太合理，還能進行調整嗎？這涉及到臨床試驗數據的有效性和監管要求的嚴肅性，需要我們仔細探討。

陽性判斷值/參考區間應在臨床試驗前建立并驗證

在正式啟動臨床試驗之前，研發階段的核心任務之一就是科學地建立并充分驗證產品的陽性判斷值或參考區間。這個過程不是隨意的，而是需要遵循嚴謹的方法學：

1.依據目標人群和預期用途：建立這些值，必須緊密圍繞產品的預期用途和目標人群。例如，一個用于腫瘤輔助診斷的定量標志物檢測，其參考區間的建立樣本應主要來自健康人群，并可能考慮年齡、性別等分層因素。一個定性傳染病檢測試劑的陽性判斷值，則需要包含足夠數量的陽性樣本（特別是弱陽性樣本）和陰性樣本，通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析等方法，找到靈敏度和特異性的最佳平衡點。

2.使用代表性樣本：樣本的選擇至關重要。應盡可能使用臨床真實樣本，其來源、類型（如血清、血漿、尿液、組織等）和背景信息（如年齡、性別、潛在干擾疾病狀態）需要能代表產品將來實際應用的目標人群。對于有明確疾病指向的檢測，樣本還應包含相關的臨床診斷信息。

3.遵循推薦研究方法：

（1）定性試劑：常用ROC曲線法確定陽性判斷值。需要納入具有統計學意義數量的樣本（通常建議不少于100例），并注意納入弱陽性樣本進行驗證。灰區的設定及其處理方式也需要明確依據。

（2）定量試劑：通常采用參數法或非參數法（如使用至少120例健康受試者樣本）建立參考區間。樣本需基于嚴格的入選/排除標準，確保代表健康狀態。在特定條件下（如方法學一致、人群特征相同），可考慮轉移已驗證的同類產品參考區間，但需進行驗證（如至少20例樣本）。

4.使用合格批次產品：建立和驗證工作應使用工藝已確認、性能穩定的批次產品進行。這通常是質量管理體系下生產的產品批次，以確保建立的值能代表未來規模化生產產品的性能。是否可使用研發批次需咨詢技術審評機構。

5.形成明確依據并寫入文件：建立和驗證的過程、方法、樣本信息、統計結果以及最終確定的數值，都需要形成詳細的、可追溯的研究報告。這些內容最終會體現在產品的注冊申報資料和說明書中。

只有在完成上述嚴格的建立和驗證工作，并獲得充分支持數據后，產品才能進入臨床試驗階段。此時確定的陽性判斷值或參考區間，是后續臨床試驗中唯一用于判讀檢測結果的依據。

臨床試驗中應嚴格執行預設標準

一旦臨床試驗啟動，整個試驗方案（包括預設的陽性判斷值或參考區間）都需經過倫理委員會批準。試驗過程中，所有操作和結果判讀都必須嚴格遵循預先設定的、已經過驗證的標準。

1.結果判讀的基石：臨床試驗的核心目的是評價IVD產品在預設操作條件和結果判讀標準下的臨床性能（如靈敏度、特異性、符合率等）。這個評價是建立在固定標尺——即預設的陽性判斷值或參考區間——的基礎上的。如果在試驗過程中隨意改變這個“標尺”，那么對產品性能的評價就失去了穩定的參照系，數據的可比性和可靠性會受到根本性破壞。

2.數據有效性的前提：監管機構審評臨床試驗數據，用以確認產品安全有效性的前提是，這些數據是在方案規定的、經過驗證的條件和標準下產生的。中途調整關鍵判讀標準，會使得已收集的大部分數據無法用于有效評價產品的預期臨床性能。

因此，臨床試驗中應依據已經過充分驗證的陽性判斷值/參考區間進行檢測結果的判讀，這是保證試驗數據科學、有效、可用于注冊申報的鐵律。

發現預設值不合理？調整的代價與正確路徑

理想情況下，預設值是完美的。但現實是，臨床試驗覆蓋的樣本量和人群可能更廣，有時可能會發現預設的陽性判斷值或參考區間在實際應用中存在偏差，似乎不太合理。這時該怎么辦？

首先需要明確：在臨床試驗進行過程中，不能為了“適應”正在收集的數據而臨時調整陽性判斷值或參考區間，并用調整后的標準去重新判讀這些數據以得出“更好”的性能結論。這是絕對不允許的。

那么，正確的處理路徑是什么呢？

1.識別與分析：在試驗過程中或數據分析階段，如果研究者根據臨床參考標準（如金標準診斷）強烈認為預設的陽性判斷值或參考區間確實存在不合理之處（例如導致大量假陽性或假陰性），需要首先記錄和分析這些情況。

2.調整即中止（針對該次試驗）：如果分析結論認為必須進行調整，那么這次臨床試驗無法再用于確認該產品的臨床性能。因為調整后的判讀標準已經與試驗方案和初始驗證的基礎不同。

3.數據的再利用：雖然之前基于預設值收集的臨床試驗數據不能用來確認產品的臨床性能（因為它們是在錯誤或次優的“標尺”下獲得的），但這些數據（特別是樣本信息和對應的臨床參考結果）可以作為支持陽性判斷值/參考區間研究的數據。它們有助于分析原設定值的問題，并為新值的設定提供參考。

4.唯一的解決方案：重新試驗：最關鍵的一步是，在調整了陽性判斷值或參考區間之后，必須重新設計試驗方案，并重新入組新的臨床病例，在新的預設值下開展一次全新的、完整的臨床試驗。這個過程包括：

（1）基于發現的問題和研究數據，重新科學地建立和驗證新的陽性判斷值或參考區間。

（2）制定新的臨床試驗方案（包含新設定的值），提交倫理委員會審批。

（3）招募新的受試者，采集新的樣本。

（4）嚴格按照新方案和新設定的值進行檢測操作和結果判讀。

（5）基于新收集的數據評估產品的臨床性能。

5.代價高昂但必要：這個過程意味著前期投入的部分時間和資源（主要是那些無法用于性能確認的數據）被浪費，需要重新投入進行新的試驗。雖然代價高昂，但這是確保產品上市后能為患者提供準確可靠結果的唯一合規途徑，也是監管機構保障公眾健康安全的嚴格要求。

總結

體外診斷試劑臨床評價的核心在于確認其在預設條件下使用的安全性和有效性。陽性判斷值和參考區間是結果解讀的核心標準，其科學性和可靠性必須在臨床試驗前通過嚴謹的研究予以建立和驗證。在臨床試驗中，必須嚴格依據這些預設的、已驗證的標準進行檢測結果的判讀，所獲得的數據才能用于確認產品的臨床性能。如果在臨床試驗過程中或分析階段，依據臨床參考標準認為預設的陽性判斷值或參考區間存在不合理且必須調整，那么調整后，之前基于原預設值收集的臨床試驗數據不能再用于確認產品的臨床性能，但可作為研究數據支持新值的設定。調整后，必須重新入組新的臨床病例，在新的預設值下開展全新的臨床試驗，以獲取可用于注冊申報的有效性能數據。這個過程雖然可能增加研發時間和成本，但它是確保體外診斷試劑臨床應用準確可靠、符合法規要求的必經之路。