多中心臨床試驗是指由一個研究中心的主要研究者總負責，然后多個研究中心的研究者合作，按照同一個研究方案在不同的研究中心同時進行的臨床試驗。現在大家所接觸到的臨床試驗幾乎都是多中心臨床試驗。因為多個中心同時入組，可以在較短的時間內入選到所需的病例數，這也是大家普遍的出發點，另一個重要的方面，便是多個中心入選的病例無論在病種病情分布等方面范圍比較廣，特別是對于我們這個幅員遼闊的大中國來說，和實際人群總體能保持較好的一致性，試驗結果和結論也更具代表性。這就涉及到統計上研究結果的推廣與應用。這一點我們可以舉一個簡單的例子，大家都知道乙肝在中國主要有兩個基因型即B型和C型，而B型主要分布于南方，C型主要分布于北方；而在治療難易程度方面，C型比B型難治，因此進行乙肝臨床試驗時，需要進行多中心試驗，而中心的選擇也應兼顧南方北方，如果我們只在南方的某個中心進行試驗，則可能會使得入選病人大多為B型（易治）的，而最終對治療療效的評價也很可能會高估，試驗的結論也無法推廣到整個乙肝人群。

我們現在開展的國內多中心臨床試驗基本上都是在國內的各個研究中心進行。其實，更典型的多中心臨床試驗應該是那些global試驗，這些試驗的研究中心分布在不同的國家，入選病例也分布在不同的種族，所有這些都使最后的研究結論具有很好的代表性，也為研究結果的推廣與應用提供了良好的依據，使得新藥的應用更具廣義性。

多中心臨床試驗的開展，使得更多的研究者能有機會參與到臨床試驗過程中，他們可以集思廣益、精心合作來共同保證試驗的高質量。但在這一點上，也是一把雙刃劍，如果各中心研究者能夠相互配合，博采眾長，那么可以大大提高臨床試驗的質量，而由于研究者之間不統一，各自為政也成為臨床試驗的很大問題。

本文介紹生物統計之多中心臨床試驗，這里以問和答的形式，對多中心試驗中的一些常見問題，做一簡單介紹。

問題1：多中心臨床試驗中對每個中心的病人有最低數量的要求嗎？

回答：首先ICH E9中指出“應避免各中心樣本數量相差懸殊以及個別中心的樣本數太少”。當然我們應盡可能做到各中心病例數相當，但也會出現個別中心病例數較少的情況，此時比較普遍的意見也是不希望設置每個中心入組的最低病人數，因為如果一旦限定，則會使得那些入組比較慢的中心完成試驗的時間大大延長。在實際的統計分析過程中，如果出現病例數很少的中心，可能會造成一些統計分析方面的問題，這時我們可以把幾個中心進行合并（pooling）起來進行統計分析。在進行中心合并時，很多情況下要根據中心病人的人口學特征，人口學特征相似的合并在一起。

問題2：在統計分析中怎樣進行中心的合并（pooling）？

回答：統計分析中的中心合并已被統計界所廣泛接受。在具體操作方面，最理想的情況是把中心合并的原則明確地寫在研究方案里。但這一點很難做到，因為有時在研究方案撰寫時我們無法準確預期中心入選病人的情況，這種情況下，我們最實際的方法是把采取的中心合并的策略寫在統計分析計劃書（SAP）里，而且必須在數據鎖定或揭盲前最終確定下來。

我們的目的是不要讓一個或兩個中心影響到整個的治療效果。因此，我們在進行中心合并時，要遵循相似性，特別是在人口學特征方面的原則，比如在跨國多中心臨床試驗中，歐洲國家的中心可以合在一起。簡單地把那些病人較少的兩個或多個中心合在一起的方法是不恰當的。

問題3：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）是怎么產生的？

回答：我們在開展多中心臨床試驗時，各個研究中心在病人的人口學特征、醫療條件、醫療史等方面差別較大，這種研究中心之間的差別可能會導致各中心研究結果的不同，這時就會產生我們所謂的治療-中心交互作用。當然治療-中心交互作用還來源于各中心執行研究方案的不同以及不同的療效評價標準等，最常見的例子比如對應答的評價標準，還有實驗室標準不同。

問題4：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）對研究結果的影響？

回答：通常把治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）分為兩種：定量（quantitative）和定性（qualitative）。定量治療-中心交互作用是指各中心的研究結果的方向是一致的，比如都是A藥的療效大于B藥，這時只是各中心在數值上相差較大，這時其實就是個數量上不同的問題，按哲學上來說這時候是個量變，在這種情況下，有的統計學家就認為通過中心之間合并數據（pooling data），這種交互作用不會嚴重影響到統計分析結果。定性治療-中心交互作用則是指各中心的研究結果的方向是不一致的，比如有的中心A藥的療效大于B藥，有的中心A藥的療效小于B藥，這時可就是原則性比較嚴重的問題，這時其實就是本質不同的問題，按哲學上來說這時候是個質變，此時這種交互作用會嚴重影響到統計分析結果。如果你還是對所有中心治療效果只做一個總體統計分析就可能會得到錯誤的結果，而且也是不夠的。在這種情況下，最好的辦法就是對治療-中心交互作用進行具體的描述，并說明具體那個中心對交互作用的影響，這是一個復雜的過程。

問題5：多中心臨床試驗中怎么考慮中心的影響？

通常情況下，多中心臨床試驗的統計分析都應把中心納入到統計模型中，特別是按中心進行隨機化時。當然在某些研究中，每個中心只有少數幾個病人時，此時中心對主要及次要變量的影響不會太大，在這種情況下，模型中包含中心是不合適的，否則可能會影響到比較的精確度，而且如果我們預期到每個中心只有有限的病人時，也沒有必要按中心進行隨機化。

問題6：怎么樣處理治療-中心交互作用？

如果把交互作用不必要地納入到模型中，會降低主效應檢驗的效能。正如ICH E9中所述，對多中心試驗中的治療組差異進行統計檢驗時，應該把中心效應納入到統計分析模型中，而治療-中心交互作用則不應納入模型中。其實在具體的統計分析中，我們現在通常的做法如下：

建立一個由治療、中心以及治療-中心交互作用在內的統計模型，首先我們先計算交互作用的p值：

（1）如果p>0.1，那么則說明治療和中心間無交互作用，這時把治療-中心交互作用從模型中剔除，然后再進行模型的統計分析；
　　（2）如果p<0.1，那么則說明治療和中心間存在著交互作用，這時就無法進一步評估治療效應了。接下來就要根據不同的情況，對不同中心的結果進行描述和討論了，這便是一個比較麻煩的過程了。。。

本人在剛進入這個行業不久時，便碰到中心與療效的交互作用，還有PPS集和FAS集的交互，這著實很讓人頭疼，要做很多其他工作。。。