附件：人工韌帶注冊審查指導原則（2021年第103號）.doc

人工韌帶注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對人工韌帶注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對人工韌帶注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用不可吸收高分子材料編織的人工韌帶類產品。本指導原則未涵蓋同種異體韌帶類產品，但相關產品可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱的要求

人工韌帶產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關規范性文件的要求。本產品核心詞即為人工韌帶。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13-02-02，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。不同材質或不同表面處理方式的人工韌帶產品需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1產品的結構及組成。人工韌帶通常由不可吸收高分子材料編織而成，表面可經改性處理。申報資料中需明確相關材質/CAS號、材料牌號/商品名及符合的標準，表面處理方式（如適用），交付狀態等。產品通常以滅菌狀態交付。進口產品的材料牌號/商品名及符合標準不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。提供產品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產品結構信息。

1.2產品型號規格。提供產品結構及關鍵尺寸的設計依據。明確產品各型號規格的劃分依據。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。提供人工韌帶各型號產品的編織結構、編織方式以及表面改性方式等信息。需提供人工韌帶的關鍵尺寸信息，如長度、直徑、寬度等體現產品設計特征的尺寸及公差。

1.3提供產品工作原理/作用機理。人工韌帶作為韌帶損傷后重建的重要植入物，在關節受到相應負荷時引導關節，使其維持在正常的活動范圍內，實現關節的穩定活動。

2.產品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。適用范圍的描述需清晰準確，如描述為：適用于補償或加強損傷的韌帶。

注冊申請人需根據申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、預期使用環境等信息。如該產品的適用人群可描述為：急/慢性期損傷，希望盡快恢復運動能力者/延長運動生涯者;不愿接受自體或異體組織移植但又希望恢復功能者。

描述產品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說明

提供產品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無菌屏障系統等信息。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》）。注冊申請人在產品注冊上市前，需對風險管理過程進行評審。評審需至少確保：風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的。評審結果需形成風險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。

除骨科植入性醫療器械已識別的共性風險外，對于人工韌帶產品，注冊申請人至少還需關注以下方面的風險：

1.1材料

材料選擇不當、原材料質控不當等導致的產品生物不相容，老化后力學性能失效等風險。

1.2物理機械性能

物理機械性能研究不充分、產品使用不當導致的產品功能失效風險。

1.3清潔與滅菌

清潔和滅菌方式方法選擇不當、驗證不充分、細菌內毒素超標等風險。

1.4穩定性驗證

由于穩定性驗證（包括有效期和包裝性能驗證），驗證不充分，導致的包裝破損、包裝不合格等風險。

1.5產品說明書及標簽

產品或包裝上標識不明確、不清晰，說明書編輯不當、未警示全部使用風險及注意事項所導致的使用風險。

上述風險可通過合理的原材料控制、充分的性能研究以及適當的說明書警示等方式進行有效控制，確保產品剩余風險可接受。

2.產品技術要求的主要性能指標

產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產品的特點，制定保證產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。

2.1產品型號/規格及其劃分的說明

列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：

2.1.1 明示產品的組成、各組成部分的材質/CAS號、材料牌號/商品名及符合的國家標準、行業標準、國際標準。

2.1.2 提供各型號產品的結構圖并標識關鍵尺寸。

2.1.3 提供產品關鍵尺寸信息，如長度、直徑、寬度等。

2.2 性能指標

產品技術要求的主要性能指標需包括：

2.2.1 成品理化性能

2.2.2 力學強度

需明確人工韌帶直線斷裂拉伸力和斷裂延長量限度數值，還需給出殘余延長量和限度數值（檢測方法可參考YY/T 0965《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

2.2.3 尺寸要求

至少包括長度、直徑、寬度等參數要求。

2.2.4 表面質量

至少包括外觀、顏色等要求。

2.2.5 無菌要求

滅菌交付的植入物應無菌。

2.2.6 細菌內毒素。

2.3 檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法;自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4 附錄

成品材料的紅外光譜。

如產品結構圖示復雜，則注冊申請人還可以資料性附錄形式提供產品的結構圖示。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則

人工韌帶同一注冊單元內所檢驗的產品需為能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。

4.研究資料

4.1 物理和機械性能研究

注冊申請人需評價產品的力學性能（如斷裂拉伸力、殘余延長量、斷裂延長量、裝配耐久性等）以及耐疲勞性能（扭轉強度和磨損強度）。注冊申請人需設計合理的評價方法并提供確定依據（可參考YY/T0965《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

產品物理機械性能研究需考慮人工韌帶的材質、編織方式、有無表面處理、規格尺寸、使用方法、適用部位的生物力學環境等因素的影響。對于經過疲勞性能試驗驗證后未發生疲勞斷裂的樣品，需測試疲勞之后樣品的斷裂拉伸力、殘余延長量、斷裂延長量。

考慮到人工韌帶在體內長期受力可能會發生蠕變，需根據產品在適用部位的生物力學載荷大小、方向和頻次等因素，評價人工韌帶產品的抗蠕變性能。此外，注冊申請人可根據產品特點及預期用途，開展必要的物理機械性能研究。

對于上述研究資料，需提供試驗樣品的選擇依據及合理性，詳述包括試驗操作步驟、試驗設備、試驗工裝、固定方法、驗收標準、產品型號規格、樣品數量、加載方向、載荷水平、循環次數、各個樣品載荷-位移曲線和測試結果等內容，提供上述試驗條件的確定依據。論述試驗結果的臨床可接受性，并提供相應的支持性資料。

4.2 化學/材料表征研究

4.2.1 材料

需明確產品材質/CAS號、材料牌號/商品名及符合的標準，提供紅外譜圖、分子量及分子量分布、理化性能（如微量元素限值、特性粘度、密度等）研究資料。如有相關國家標準、行業標準、國際標準，可參照標準推薦方法進行表征。未按照標準推薦方法進行表征或無相關標準，需提供方法確定依據及相關驗證資料。對于外購原材料，需提供質量控制要求等信息，包括與供方簽訂的質量控制協議，入廠檢驗標準、材質單等文件。人工韌帶目前主要采用高分子材料，如聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）進行編織。

對于經表面改性處理的人工韌帶，需明確表面處理工藝及質控要求，重點關注該工藝對產品性能的影響，如紅外光譜、表面形貌、力學性能、親水性能等。

4.2.2 可萃取重金屬

需對重金屬（如砷、汞、鎘、鉛、銅、鈷、鉻和鎳等）進行表征，并控制其含量（參考YY/T0965 《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.2.3 乙醚提取物

控制乙醚提取物含量（參考YY/T0965 《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.2.4 其他可瀝濾物

建立人工韌帶中可瀝濾物的許可限量（參考YY/T0965 《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.3 生物學特性研究

人工韌帶需根據GB/T 16886.1標準進行生物學評價，在進行生物學評價時需考慮產品可瀝濾物、殘留單體及人工韌帶磨損顆粒所導致的相應生物學風險，必要時根據GB/T16886系列標準對終產品進行生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、皮內刺激、遲發型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、溶血、熱原等。

對于經表面改性處理的人工韌帶，需考慮表面改性處理工藝對產品生物相容性的影響。

需提供相關材料（包括表面改性材料）的人體植入史，確保所使用材料的安全性。若人工韌帶的制造材料未在同類已上市的長期植入性醫療器械中使用，則需明確該材料是否存在潛在毒性、致癌性，并需對該材料的長期生物相容性進行評價，如遠期植入反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物分析基礎上的毒代動力學研究等。

4.4 細菌內毒素研究

需對細菌內毒素進行控制（參考YY/T0965 《無源外科植入物人工韌帶專用要求》）。

4.5 清潔、滅菌研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。人工韌帶的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。

對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.6 穩定性研究

4.6.1 貨架有效期

有效期的研究可按照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》的要求開展。在穩定性研究中需監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，如在產品技術要求中所描述的參數，并提交所選擇測試方法的驗證資料。

請提供人工韌帶產品老化穩定性的研究資料，分析論證老化前后各項性能測試結果的差異性及差異的可接受性，并提交相應的支持性資料。

4.6.2 運輸穩定性

需提供在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性及模擬運輸研究的依據及相關驗證資料。

4.7 動物試驗研究

對于動物試驗研究，建議按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則》（第一部分：決策原則和第二部分：試驗設計、實施質量保證）進行，并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。動物試驗觀察時間建議不短于12個月，需重點關注關節的功能恢復、重建韌帶的組織修復效果和生物力學特性。同時建議在動物試驗研究中觀察因磨損產生的顆粒物引發的組織學反應，嘗試了解顆粒釋放的特征。如果注冊申請人能通過體外模擬試驗方式評價磨損顆粒的釋放情況，如磨損顆粒大小分布、磨損量、誘發反應的類型等，也可以嘗試豁免通過動物試驗對磨損顆粒的研究。

（四）臨床評價資料

該產品未列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床數據類型，按流程完成臨床評價并提交符合《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》要求的臨床評價報告。臨床評價報告及作為其基礎的臨床數據將作為產品的臨床證據。鑒于不同部位的韌帶損傷重建技術差異較大，因此注冊申請人若申請不同適用部位的重建，需分別進行療效評價。

1.同品種醫療器械評價路徑

詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.臨床試驗評價路徑

注冊申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求編制產品說明書和標簽樣稿。

質量管理體系文件

1.詳述產品的生產工藝和步驟，提供生產工藝流程圖。提交產品生產工藝概述、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環節及相關證明性資料。確認關鍵工藝點，并對生產工藝的可控性、穩定性進行確認。

2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產品性能的內容，如原材料質量控制要求（如纖維的材料及直徑的選擇、纖維表面特性等）、編織工藝、表面改性工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。

3.明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑的質量控制標準。

4.明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。結合產品生產過程中的潔凈間等級要求和污染來源控制等，對細菌內毒素進行控制。

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四、編寫單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。