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　　【摘要】目的：為提高醫療器械臨床試驗的方案依從性，保證臨床試驗的質量，對涉及人的生物醫學研究過程中不依從/違背或偏離方案倫理審查中存在的問題進行分析，并提出解決措施。方法：通過對某三甲醫院近 1 年來，36 個臨床試驗中提交倫理委員會審查的 104 個不依從/違背或偏離方案的報告，從管理方面進行問題分析及提出解決措施。結果：提交倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告共 104 例次，其中重大的違背方案有 96 例次，持續違背方案 7 例次，研究者不配合監查/稽查 0 例次，對違規事件不予以糾正 1 例次。不依從/違背或偏離方案報告管理方面存在的問題的報告有 39 例次，其中研究者漏報告或報告不及時33.3%，研究者報告填寫不規范 28.2%，同類型的違背/偏離方案事件重復發生 17.9%，對倫理委員會審查意見整改不力 20.5%。結論：臨床試驗過程中，加強和完善對不依從/違背或偏離方案的規范管理，有利于提高臨床試驗的方案依從性，保障受試者的權益，保證試驗的質量。

　　【關鍵詞】醫學研究；不依從/違背方案；偏離方案；倫理委員會

　　倫理委員會對臨床試驗的倫理審查是保障臨床試驗質量，保護受試者權益的核心手段之一。隨著我國臨床試驗相關法規和指南的相繼出臺，國家層面對臨床試驗的要求在不斷細化和深入，如國家食品和藥品監督管理總局 2003 年《藥物臨床試驗質量管理規范》、2010 年國家食品和藥品監督管理局（SFDA）《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，2016 年國家食品和藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會《醫療器械臨床試驗質量管理規范》和《涉及人的生物醫學倫理審查工作指導原則》的相繼發布，對倫理委員會的跟蹤審查管理越來越重視，提出了更具體、更高的要求。本文通過對某三甲醫院近 1 年倫理委員會審查的104 例次不依從/違背或偏離方案報告進行歸納和總結，以期為提高臨床試驗研究方案的依從性，保障受試者的權益，保證試驗的質量提供依據。

　　1. 資料與方法

　　1.1 研究資料

　　收集 2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會審查的所有涉及人的生物醫學研究中不依從/違背或偏離方案的報告，包括藥物臨床試驗、醫療器械臨床試驗及科研項目，共 104例次，涉及臨床試驗 36 項，受試者 113 例，其中藥物臨床試驗 23 項，醫療器械臨床試驗 8項，科研項目 5 項。見表 1。

　　1.2 研究方法

　　《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》中描述不依從/違背方案（Non-compliance/ Violation），定義為對倫理委員會批準試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者不依從/違背人體受試者保護規定和倫理委員會要求的情況。第四十二條 不依從/違背方案的審查是指對臨床試驗進行中發生的不依從/違背方案事件的審查。倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明，審查該事件是否影響受試者的安全和權益、是否影響試驗的風險受益[1]。《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中描述為方案偏離,定義為指有意或者無意地未遵循臨床試驗方案要求的情形[2]。ICH E6（R2） 則描述為偏離/改變方案（deviations from or changes of the protocol）,其規定為研究者/研究機構應當依從由申辦者同意、管理當局（如有要求） 批準，并已獲得倫理委員會批準的試驗方案[3]。如沒有和申辦者達成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意,研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對受試者的傷害，或只是涉及事務上的或管理方面的變化（如監查員變更、電話號碼的變更）。研究者/ 研究機構或申辦者方面有不依從方案/ SOP / 現行法規的行為時，申辦者應立即采取措施以保證對方案的依從。可以看出，目前國際、國內法規指南對不依從/違背或偏離方案沒有明確的區分。

　　不依從/違背方案的責任主體可以是研究者/研究機構、受試者、申辦者或申辦者委托的CRO 相關人員。依據熊寧寧等學者編著的《涉及人的生物醫學研究倫理審查指南》，以下情況[4]：①重大的違背方案：研究納入了不符合納入標準或符合排除標準的受試者，符合中止試驗規定而未讓受試者退出研究，給予錯誤治療或劑量，給予方案禁止的合并用藥等沒有遵從方案開展研究的情況；或可能對受試者的權益健康以及研究的科學性造成顯著影響等違背 GCP 原則的情況。②持續違背方案，或研究者不配合監察/稽查，或對違規事件不予以糾正。凡是發生上述研究者違背 GCP 原則、沒有遵從方案開展研究，可能對受試者的權益健康、以及研究的科學性造成顯著影響的情況，申辦者、監查員、研究者應提交違背方案報告。為避免研究對受試者的即刻危險，研究者可在倫理委員會批準前偏離研究方案，事后應以“違背方案報告”的方式，向倫理委員會報告任何偏離已批準方案之處并作解釋。倫理委員會審查，判斷該不依從/違背或偏離方案對受試者的安全是否有影響。按嚴重程度一般分為輕微和重要兩級，本文從管理層面分析的是重要不依從/違背或偏離方案報告，倫理委員會審查過程中發現的問題。

　　2. 研究結果

　　2.1 我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告類型分析

　　依據熊寧寧等學者編著的《涉及人的生物醫學研究倫理審查指南》，提交倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告類型分析，重大的違背方案有 96 例次，持續違背方案 7例次，研究者不配合監查/稽查 0 例次，對違規事件不予以糾正1例次，詳見表 2。

　　2.2 我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告管理層面主要問題

　　參考吳翠云等對不依從/違背或偏離方案的報告管理方面存在的問題分類[5]，主要為 4個方面：研究者錯報、漏報告或報告不及時、研究者報告填寫不規范、同類型的違背/偏離方案事件重復發生、對倫理委員會審查意見整改不力，2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會審查的所有涉及人的生物醫學研究中不依從/違背或偏離方案的報告共有39例次的不依從/違背或偏離方案報告存在問題，詳見表 3。

表3 我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告管理層面主要問題（n=39）

　　注*：8 例次對倫理委員會審查意見整改不力，最終進行了整改，其中醫療器械 1 例次不予糾正，該項目被暫停。

　　3. 討論與建議

　　3.1 研究者對 GCP 知識和研究方案掌握不夠，應加強培訓

　　研究者對 GCP 知識的掌握程度，以及對方案的了解程度，有利于提高研究者本身對方案的依從性[6]。分析資料時，發現有如下情況發生，研究者對方案中入排標準不熟悉，納入違反入排標準的受試者。案例分析（一）：某科研項目，非干預性臨床研究，因方案規定的入選標準為“招募日期前 6 個月內，經組織診斷為胃癌、胃食管結合部癌或上述疾病復發”，2 例胃癌患者首次診斷日期距簽署知情同意書的時間超過 6 個月，屬于同類型的違背/偏離方案事件重復發生

　　3.2 監查員的水平參差不齊，CRO 公司加強對監查員的崗前培訓及項目實施中的培訓

　　在試驗進行中，根據項目的進展情況，監查員應至研究中心進行監查，發現問題，及時告知研究者整改。案例分析（二）：某Ⅲ類醫療器械臨床試驗，監查員未能及時發現第一個醫療器械使用錯誤，研究者連續錯下去，最終導至連續 3 個受試者醫療器械使用錯誤。案例分析（三）：呼吸內科，Ⅲ期藥物臨床試驗，受試者于 2017 年 05 月 22 日簽署知情同意書，2017 年 05 月 22 篩選期肺功能報告記錄“支氣管舒張試驗陽性，吸入萬托林氣霧劑后 FVC改善 12.6%，FVC 的絕對值增加 290ml”與試驗入選標準第 5 條“篩選期需滿足支氣管舒張試驗陽性：吸入 400μg 沙丁胺醇，在 30 分鐘內 FEV1 的可逆性≥12%，且 FEV1 的增加絕對值≥ 200mL”不符，屬于嚴重方案違背，受試者于 2017 年 6 月 21 日完成試驗流程出組。該事件 2018 年 3 月 5 日監查員監查時，方發現該事件，遂讓研究者上報我院倫理委員會審查，遲報了約 9 個月。如果 CRO 公司對監查員的監查質量采取了有效的防控措施，將有利于提高臨床試驗的質量，保障受試者的權益和安全。

　　3.3 申辦方、研究者、監查員、機構倫理委員會溝通不暢，試驗各方應及時溝通

　　不僅是試驗前期，申辦方、研究者對方案的撰寫、討論，達成一致意見很重要，在試驗過程中，申辦方、研究者、監查員、機構倫理委員會的及時溝通也很重要[7]。案例分析（四）：某心內科 III 期藥物臨床試驗，在方案的“用藥規范”中，原句為“建議使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”抗凝治療”。研究者使用的是“替格瑞洛”，涉及到用藥問題，因而 CRA 判定研究者存在重要的違背方案，并要求研究者上報倫理委員會審查。倫理委員會審查時發現，該案例①方案中并沒有明確規定不可以使用―替格瑞洛‖抗凝治療；②研究者在申述案例時，提出臨床上使用的替格瑞洛，雖然是臨床習慣用藥，但是也是根據指南推薦使用的最新的效果好抗凝藥物。倫理委員會委員認為：方案中只是建議使用，并沒有說必須使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”。為進一步明確事實，探討方案的科學性，以及保障受試者的權益，倫理委員會召集申辦方、研究者、CRA 共同會議，經充分的討論，申辦方和 CRA 認為該事件判定為方案違背確實不妥，首先沒有跟進指南，其次用藥規范的指導用語欠嚴謹。

　　綜上所述，不管是藥物臨床試驗，還是醫療器械、科研項目，均存在不同程度的不依從/違背或偏離方案的發生。為減少不依從/違背或偏離方案的發生，申辦方、研究者、監查員，以及機構倫理委員會應有針對性地加強培訓，及時溝通，以提高臨床試驗的方案依從性，保障受試者的權益，保證試驗的質量。