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角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗指導原則
（2018年第51號）

為進一步規范角膜塑形用硬性透氣接觸鏡（以下簡稱角膜塑形鏡）產品上市前的臨床試驗，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，根據《醫療器械臨床試驗質量管理規范》，制訂本臨床試驗指導原則。

隨著角膜塑形鏡產品以及眼科學診療技術的發展和相關法規政策、標準制定等情況的變化，本指導原則將會不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

結合法規的具體要求，要求其進行完整的上市前臨床試驗時，適用于本項指導原則。

本指導原則適用于采用塑形方法暫時改變角膜形態，達到暫時性矯正屈光不正為預期目的的硬性透氣接觸鏡產品的臨床試驗。

特殊設計的角膜塑形鏡產品須結合申報產品自身特點另行制定其上市前臨床試驗方案，原則上不應低于本項指導原則的要求。

二、基本原則

申請人應當按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的相關要求設計、實施、監查、記錄、總結臨床試驗結果，并保證臨床試驗過程規范，結果真實、科學、可靠和可追溯。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗目的及注意事項

角膜塑形鏡產品的臨床試驗目的是評價申報產品是否具有預期的安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用LogMAR視力表（也稱為EDTRS視力表），也可使用標準對數視力表。應采用標準的方法檢查視力。如為多中心臨床試驗，不同的臨床試驗機構中使用的視力表須一致。同時涉及屈光度檢查時，均應以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準，客觀驗光數值（包括球鏡度及柱鏡度）應記錄并作為參考。

（二）臨床試驗設計

以申請角膜塑形鏡上市為目的的臨床試驗應是前瞻性、隨機對照臨床試驗，臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫療器械臨床試驗機構中進行，如按照同一臨床試驗方案在3個以上（含3個）臨床試驗機構實施的臨床試驗將視為多中心臨床試驗。對照用醫療器械應選擇中國已經批準上市的同類產品，其主要功能原理必須與受試產品一致，配戴方式必須一致，不建議采用歷史對照或非平行對照。

（三）臨床試驗樣本量

主要評價指標：30天的產品有效率。有效定義：當裸眼視力及屈光度均達到如下臨床評價要求時為“有效”:

1.裸眼視力：裸眼視力應大于等于0.8。

2.殘余屈光度：殘余屈光度應小于±0.50D。

根據對照用角膜塑形鏡的相應指標的循證醫學相關資料做出檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數。

臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于本指導原則中規定的最低樣本量。目前，角膜塑形鏡隨機對照試驗為與對照產品進行的1:1的不少于100對（200個受試者）的臨床試驗，要求受試者雙眼均入組觀察，雙眼數據均須納入統計分析，不推薦單眼患者入組。

（四）臨床試驗隨訪時間

不同產品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。

目前，角膜塑形鏡的臨床試驗隨訪時間至少為12個月。同時，應當科學設置訪視時間點（至少應包含戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月）。

（五）臨床試驗受試者的入選標準及退出標準

臨床試驗受試者的入選標準應當考慮申報產品的適用范圍。入組過程中，應在遵循隨機原則的基礎上，盡量兼顧組內及組間均衡性，可以包括但不限于：

1.近視度數為4.00D或更低。

2.角膜曲率計及角膜地形圖。

3.柱鏡度，順規散光應低于1.75D，逆規散光應低于1.00D;

4.年齡（應為實足年齡應分為年齡≤13歲、13歲<年齡<18歲、年齡≥18歲共3組，研究對象應在3組間均衡分布，年齡≤13歲、13歲<年齡<18歲組每組不小于30例。

5.治療前屈光度應穩定。

6.無角膜屈光手術病史。

7.眼球尤其是角膜應健康。

8.全身狀況健康。

9.未使用影響眼球及角膜的藥物。

10.女性未妊娠，且近期無妊娠計劃。

制定受試者退出標準，統計受試者退出人數及原因。

（六）臨床試驗的有效性指標

臨床試驗的有效性指標在每次臨床訪視中均須如實記錄。臨床試驗的有效性指標包括但不限于：

1.裸眼視力。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點裸眼視力。提供裸眼視力在試驗組及對照組的統計學分析結果。

2.屈光度。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的屈光度。提供屈光度在試驗組及對照組的統計學分析結果。

3.角膜地形圖。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的角膜地形圖的相關重要參數，提供試驗組及對照組的統計學分析結果。

（七）臨床試驗的安全性指標

臨床試驗的安全性指標包括但不限于：

1.癥狀、體征、并發癥、不良事件等。推薦在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點列出受試者的癥狀、體征、并發癥、不良事件等，需提供試驗組及對照組的統計學分析結果。

2.角膜曲率計及角膜地形圖。推薦在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的列出受試者的角膜曲率計及角膜地形圖相關重要參數，需提供試驗組及對照組的統計學分析結果。

3.角膜厚度及角膜內皮細胞參數。推薦在基線、研究中和末次訪視時測量受試者的角膜厚度及角膜內皮細胞數，應分析試驗組及對照組角膜塑形鏡對角膜厚度及角膜內皮細胞數的影響。

4.最佳矯正視力。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的訪視時最佳矯正視力和初始最佳矯正視力分析結果，比較試驗組及對照組中與初始最佳矯正視力相比最佳矯正視力下降1行、2行、或2行以上的受試者的比率。

5.柱鏡度。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的訪視時柱鏡度的分析結果，比較試驗組及對照組中與初始屈光度相比，柱鏡度增加1.00D以下、1.00D至2.00D、2.00D以上受試者的比率。

6.眼內壓。推薦在戴鏡后基線、研究中和末次訪視時測量受試者的眼內壓，應分析試驗組及對照組角膜塑形鏡對眼內壓的影響。

7.角膜塑形鏡的配適狀態。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的訪視時角膜塑形鏡的適配狀態。

8.記錄鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況。應至少列出在戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月及最終時間點的訪視時鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況。

（八）統計分析方法

數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統計分析，應提供患者水平（受試者數）及病例水平（受試眼數）的主要療效指標分析結果。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），研究方案中應明確各分析集的定義。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行，以評價結果的穩定性。全分析集中脫落病例，其主要評價指標缺失值的填補方法應在方案中予以事先說明，并于研究結束后進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。

臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應有依據。

對于主要評價指標，統計結果需采用點估計及相應的95%置信區間進行評價。不能僅將p值作為主要評價指標的評價依據。

（九）臨床試驗報告和統計分析報告

1.臨床試驗報告。由臨床試驗牽頭單位根據基于所有入選受試者的總的統計分析報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統計報告。臨床試驗報告內容包括：試驗目的、試驗假設、主要評價指標、評價方法、對照品、入選/排除標準、樣本量及計算依據、受試者資料、試驗質量控制措施、數據管理及質控措施、試驗結果、伴隨治療、不良事件、并發癥及其處理、試驗結論、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

此外，需注意以下問題：

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。

（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了醫療器械治療的病例是否均納入最終的統計分析，失訪病例需明確失訪原因。

（3）提交療效評價與安全性評價統計過程中所涉及的原始數據。

（4）報告所有不良事件發生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。

2.統計分析報告。應將所有中心的數據合并在一起進行統計分析，并出具總的統計分析報告。應對隨機對照部分和單組部分數據分別進行統計分析，并出具相應的統計分析報告。為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用中央注冊或中央隨機系統分配治療。應對所有入選的受試者進行數據管理和質量控制，遇有不清楚的問題時，應通過臨床試驗的監查員與原始記錄核對。統計分析報告應至少包括如下4部分內容：

（1）臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數、入組人數、完成試驗人數、失訪/退出/剔除人數等）;

（2）基線描述：應對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統計學指標、生命體征及其他相關病史指標等進行描述;

（3）療效/效果評價：應對全分析集和符合方案集分別進行統計分析;

（4）安全性評價時，應對所有入組的受試者進行分析，不能遺漏所有發生的任何不良事件。同時，詳細描述每一病例出現的全部不良事件的具體表現、程度、預后及其與研究產品的關系。

四、參考文獻：

1.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

2.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）

3.《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

4.Guidance for Premarket Submissions of Orthokeratology Rigid Gas Permeable Contact Lenses. （美國FDA）

5.瞿佳.《視光學理論和方法》人民衛生出版社 2004

6.葛堅.《眼科學》人民衛生出版社 2005

五、起草單位

本指導原則由國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心起草并負責解釋。