附件：體外膜氧合（ECMO）循環套包注冊審查指導原則（2021年第103號）.doc

體外膜氧合（ECMO）循環套包注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外膜氧合（ECMO，又譯為“體外膜肺氧合”）循環套包（以下簡稱套包）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則系對套包的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的體外膜氧合（ECMO）循環套包，按照體外膜氧合的臨床操作規范，用于需要開展體外膜氧合的患者。通常將體內血液引出體外，經過氧合器具進行氣體交換，然后在血泵推動下回輸體內，能夠對呼吸和/或循環衰竭患者進行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時間通常大于24小時，可以包括膜式氧合器、體外循環管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同的涂層。

本指導原則的套包為無源醫療器械，不包含心肺轉流系統最多持續使用6小時的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等），以及有源醫療器械。套包以無菌、無熱原狀態提供。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

套包產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《輸血、透析和體外循環器械通用名稱命名指導原則》等文件的規定，描述申報產品的通用名稱及其確定依據。規定產品適用范圍，明確臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數。套包按照第三類醫療器械管理，屬于《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環器械項下06-00心肺轉流器具。

可以包括產品列明、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

注冊單元劃分依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》等文件進行，包括但不限于主要部件原材料不同（如管路中增塑劑不同，涂層原材料不同）、技術原理不同、主要性能指標不同等，建議區分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

（二）綜述資料

1.產品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、結構及組成、原材料（與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料成分；若套包中包含生物材料或衍生物，描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式；若套包中包含活性藥物成分或藥物（描述藥物名稱、預期使用目的、主要作用方式、來源）、交付狀態及滅菌方式，結構示意圖和/或產品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。帶有涂層的產品應列明涂層成分及比例。

型號規格：對于存在多種型號規格的套包，應當明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征和技術參數等內容。

包裝說明：提供套包包裝相關的信息，特別應當仔細說明其無菌屏障系統（包括與滅菌方法相適應的最初包裝）的信息與資料。

研發歷程：闡述套包的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

與同類和/或前代產品的參考和比較：列表比較說明申報套包與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應當明確申報套包可提供的治療功能，寫明預期用途，描述其適用的醫療階段。明確使用者應當具備的技能，說明與套包組合使用實現預期用途的其他產品（如適用）。

2.2預期使用環境：明確套包預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

2.3適用人群：建議注明不同型號推薦的適用患者。列明臨床推薦最長使用時間；額定最高血液流量、氣體流量等；如還有對適用患者有特殊要求，應注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3. 申報套包上市歷史

如適用，應當提交下列資料：

3.1 上市情況

截至提交注冊申請前，套包在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區上市時有差異（如設計、標簽、技術參數等），應當逐一描述。

3.2 不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對套包上市后發生的不良事件、召回的發生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發生的原因，以及對安全性、有效性的影響

3.3 銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報套包近五年在各國家（地區）銷售數量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對套包的風險管理過程及其評審的結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮申報套包的組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。

套包常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產加工過程添加劑等的殘留、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、血液中夾雜空氣、機械損壞引起大量失血、套包受到微生物污染、涂層失效、生物安全性危害、選擇型號與患者不匹配、未遵循規定使用套包、包裝破損等因素。

應當對套包提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價套包風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明套包符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的規定編制產品技術要求，技術指標引用標準應當為現行有效版本。常見的參考標準及指導原則如：《YY 0604 心肺轉流系統 血氣交換器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉流系統 體外循環管道》、《YY/T 1492 心肺轉流系統 表面涂層產品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺轉流系統 離心泵泵頭》、《一次性使用膜式氧合器注冊技術審查指導原則》、《心肺轉流系統 體外循環管道注冊申報技術審查指導原則》等。對注冊申請人宣稱的技術參數和功能，建議在產品技術要求中予以規定。所有產品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

3.1 產品型號/規格及其劃分說明

提供產品規格型號、結構組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、進入人體液體接觸的組件，應注明其原材料符合的國家標準/行業標準或牌號）、滅菌方法、有效期等要求。如產品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例或含量。規定套包原材料不得人為添加已列入相關法規及文件禁止的或未經毒理學評估的物質。

應明確各型號規格產品之間區別，建議明確描述各型號產品適用人群、臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預充量、血液側和氣體側最大壓力（如適用）等參數。

3.2 性能指標

套包中各組件應有適宜的性能指標規定，建議根據產品特性參考上述標準、指導原則中適用條款，常見套包性能指標包括：

3.2.1物理特性常見項目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結構，應規定該組件、結構的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常見項目：氧氣和二氧化碳轉換率、血細胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細胞等）、熱交換系數（如適用）、離心泵頭性能（如磁場強度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。

例如氧氣和二氧化碳轉換率宜達到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進入膜式氧合器后，O2的結合量不低于45ml/L。在最大血流量時，血液內二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經過氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

3.2.3化學性能常見項目：還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、色澤、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見項目：無菌、細菌內毒素、產品穩定性、有效期等。穩定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續循環推薦最長使用時間后，應符合上述無滲漏、連接強度、耐溫性能、使用性能等要求。

3.3 檢驗方法

有關行業標準、國家標準規定各個性能技術指標的檢測方法，建議作為各條款對應的檢測方法。

3.4 術語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應當提交符合相關要求的產品檢驗報告。典型性產品選擇包含全部原材料和組件、結構最復雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產品，進行符合法規要求的檢測。所有組件均應進行檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件。完成典型性產品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

4.研究資料

根據申報套包適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜包含并多于技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。

從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含套包各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環境。對產品性能考驗最嚴格的參數，考慮在不同使用情況（如額定最高血液流量和對應低血液流量等）下分別進行研究。所選擇的液體介質應有科學性，并考慮目標物質、臨床使用時實際接觸液體如人體血液的生理特性等性質來確定。

至少應包含但不限于以下內容：

4.1 產品性能研究

應當提供套包化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因等。

4.1.1設計特征

提供氧合器中空纖維膜的物理、化學等性能表征文件。常見項目包括壁厚、內外徑、拉伸強度、膜內外承受壓力、斷裂伸長率、氮氣通量、溶劑/稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結構和膜參數的特性項目（如膜切面結構等），宜包括使用性能的研究文件。建議提供中空纖維膜的安全性評價文件。

應列明套包各部件的名稱、材料、結構和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內容應足夠詳盡。提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。研究方法可參考適用的行業標準、國家標準中條款。帶有涂層的產品，建議先完成涂層特性的驗證，再開始產品相關性能的研究。如產品具有特殊結構、組件、功能等，應提供相應結構特征、參數和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容。

套包若在不同年齡段人群均有使用，設計特征應包括對不同體重適用人群生理特點的分析、針對性設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。列出產品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、選用材料商品名及牌號、使用時材料及添加劑組成比例。有機高分子材料還應列出其結構式、平均分子量（如適用），金屬材料應列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。

4.1.2涂層特性研究（如有）

產品帶有涂層時，應說明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見項目包括有效性、覆蓋度、穩定性，以及對被涂覆材料/部件結構、性能的影響等研究。

根據涂層宣稱的性能，建議提供其對器械表面進行修飾后，對比無涂層或/和不同材質涂層等產品性能的研究文件。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項目可選擇：抑制血液成分（蛋白質和細胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過度激活凝血過程、減弱炎癥反應指標如補體系統激活、穩定血液成分 （血小板計數、白細胞、紅細胞等）、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標等。

建議采用適宜方法對涂層進行定性、定量研究，觀察或驗證涂層的覆蓋度，例如：對含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過陽離子染料（如甲苯胺藍）處理后進行驗證。涂層穩定性研究時，可選擇適當液體介質（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續推薦最長使用時間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩定性能。若涂層可能釋放顆粒進入人體，或其會被人體吸收、代謝，應當分別提供相關生物學風險、相容性的研究資料。

建議說明涂層使用時副作用、禁忌證和關聯其他物質使用時的相互作用。

4.1.3套包物理性能、使用性能、化學性能和其他性能的常見研究項目，宜包含并多于技術要求中內容，其中氧氣和二氧化碳轉換率宜觀察額定最高血液流量、不同氣血比例下的數值。如產品有特殊功能，應有專門的規定和研究文件。

4.1.4觀察時間點的設置：套包的使用會持續一定的時間。因此，對以下性能項目的觀察時間應不短于產品推薦最長使用時間。

涉及項目至少包括：無滲漏、連接強度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側壓力降（如適用）等。研究的檢測時間點設置應合理，例如建議至少為產品使用0-6小時、推薦使用最長時間點后的6小時，可適當設置中間觀察時間點。除血液項目在觀察時間點采用血液進行循環外，其他時間和非血液觀察項目，可使用適當液體介質（如血液替代溶液）進行循環。

上述項目在各檢測時間點宜保持穩定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩定性，在產品各連接處均不應發現滲漏或故障。

4.2 毒性殘留物研究

套包可能會包含增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑、單體等物質，會在臨床使用過程中遷移進入人體，這些物質具有潛在毒性或應限量使用。為保證產品使用的安全性，至少應開展模擬實際使用情況下，毒性物質遷移量檢測和安全性分析。

建議選擇臨床使用風險最高，適當考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴格使用條件（額定最大流量、推薦使用的最低流量或20%額定最大流量時，37℃，循環推薦最長使用時間等），在最初24小時，以24小時及其倍數時間為間隔，適當設置若干中間觀察點，直至最終時間點時，分別對浸提溶液進行上述物質的風險評估。提供人體血液接觸這些物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進行安全性評價。

4.3生物學特性研究套包與循環血液的累計接觸時間通常大于24小時，建議參考GB/T 16886.1標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學評價，包括所有與循環血液接觸的組件。生物學評價資料還應當包括：生物學評價的策略、依據和方法。描述產品原材料、直接接觸的包裝材料等相關信息，以及完成生物學評價所需的其他數據。

4.4生物源材料的安全性研究

如套包含有動物源性材料或生物活性物質等成分，如產品涂層中帶有動物源性材料成分。建議參考《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。涉及同種異體來源物質的，至少還應參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》等文件要求，提供相關病毒滅活工藝驗證等資料。

4.5滅菌研究

明確套包滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料。

4.6.動物試驗研究

該部分要求請參考對應指導原則文件。

4.7原材料控制

套包組件的原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規使用過程中不得對人體產生有害影響。

原材料（含外購組件）應具有穩定的供貨渠道，以及符合的相應標準。提交套包所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。應明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等。建議提供與人體/進入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價資料。提交生產企業原材料驗收標準和報告。

4.8證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩定性和包裝研究

應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術要求中與有效期密切相關條款（例如氧氣和二氧化碳轉換率、血細胞破壞、無菌、無泄漏、涂層相關性能、產品穩定性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進行生物學評價。可采用加速老化或實時老化的研究。實時老化研究應從產品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標準。如產品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質等），建議不采用加速老化方式，僅通過實時老化驗證來確認有效期。運輸穩定性應證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。

6.提供證明套包無法重復使用的支持性資料。

（四）臨床評價文件

套包目前不屬于《免于進行臨床評價醫療器械目錄》收錄產品，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件規定格式和內容，提供相應臨床評價資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

套包產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY 0604、YY 1048、YY/T 1739等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，描述各型號產品推薦適用人群、臨床推薦最長使用時間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預充量、血液側和氣體側最大壓力（如適用）等參數。所有信息應與臨床評價文件結論和國家出臺的規范性文件一致。

（六）質量管理體系文件

提供器械工作原理和總體生產工藝的簡要說明。應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述套包的性能指標、指標的選擇依據與驗證資料。可采用流程圖的形式概述設計過程和生產過程。

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據（包括涂層生產、涂覆和檢測等，如適用）、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響。確認生產工藝的穩定性。含有涂層的產品，建議選擇適宜時間點檢測涂層相關指標，如生物負載、涂層定性、定量等。對生產加工過程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

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四、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。