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　　本文簡要介紹FDA CDER對NDA或BLA審評的基本程序以及成功準備和申請的關鍵要素。由于NDA或BLA內容和審評過程很復雜，我們將會在后續的文章中對有關專題做更細致地分析與介紹，歡迎關注。如果您有特別感興趣的專題，請在此文下方留言反饋。

　　01 NDA或BLA的要求

　　新藥申請是指NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application），其中NDA主要是指小分子化藥的上市申請；BLA是指生物制品的上市申請。

　　NDA/BLA中所需的文件應該提供關于該藥物的完整研究資料和數據，包括臨床試驗期間相關數據、藥物的成分、動物研究的結果以及如何生產和包裝。

　　02 NDA/BLA審評過程

　　FDA CDER將NDA/BLA審評過程分成下列6個主要步驟（見下圖）：

來源：FDA CDER

　　1）申請前準備（Pre-Submission Activities）

　　主要包括申請人向FDA提交NDA/BLA前涉及的各種準備工作。申請人可以利用與FDA進行pre-NDA/pre-BLA 會議等明確NDA/BLA應該包含的文件資料，提高申請質量。

　　2）收到申請后的處理和初期審核（Process Submission）

　　新藥申請由FDA文件控制室（Document Control Room）工作人員接收和處理，然后分發給適當的審評部門。FDA項目經理（Regulatory Project Manager, RPM）對NDA/BLA進行初步評估，以確保滿足FDA基本要求和申請人已支付審評費用或費用得到免除。在這個階段，參與項目評審的審評團隊將會確定。

　　3）計劃審評（Plan Review）

　　審評團隊對NDA或BLA和相關標簽進行初步評審。每個學科在審評第45天（優先審評在第30天）舉行的提交會議上就遞交申請的可受理性（Fileability）提出建議。如果發現申請可受理，則召開規劃會議以進一步討論審評時間表、標簽修訂和審評的大體規劃。

　　4）審評（Conduct Review）

　　在審評階段，主要審評人員從科學及藥政法規角度審評分析他們所承擔的部分，提出標簽修改建議，并撰寫審評意見；團隊負責人與審評人員溝通互動并定期提供指導。在審評過程中，申請人和FDA的審評團隊有幾次非常重要的會議，例如中期審評會議（Mid-Cycle Review Meeting），后期審評會議（Late-Cycle Review Meeting）等。FDA在審評階段會對選定的實驗室、臨床基地和生產工廠分別完成GLP、GCP和GMP檢查。

　　5）對申請做出官方決定（Take Official Action）

　　簽署新藥申請決定的負責人（Signatory Authority）根據對做出決定的相關文件審查以及與審評團隊的討論，簽署FDA對新藥申請采取的決定（Approval or Complete Response）。對申請做出的最終決定會傳達給所有審評團隊成員。

　　對于一個標準的NDA/BLA（包括有效性補充申請），FDA從收到申請到做出決定需要12個月；對于優先審評，FDA從收到申請到做出決定需要8個月。

　　6）申請審評后的反饋（Post-Action Feedback）

　　本項程序的重點是從審評經驗中學習。申請方可以選擇和FDA舉行審評結束會議（通常在收到未批準的Complete Response之后舉行）或NDA/BLA批準后的反饋與經驗教訓交流會議。

　　03 NDA/BLA成功準備和申請的關鍵

　　（以下內容完全根據團隊的經驗總結）

　　NDA/BLA的準備、提交和在整個FDA審評過程中的支持是及時獲得FDA批準、推出新藥或生物制品的關鍵組成部分。從早期規劃開始，申請方必須認真考慮和解決許多重要環節的影響因素和可能出現的問題，以確保最大限度取得成功。

　　提前制定總體申請計劃對項目成功非常重要，我們建議在NDA/BLA遞交前12-18個月開始準備。而要做好計劃，首先要清晰理解項目的目標，并且組建一個合格的跨職能團隊，從中獲得專家（以及管理層）對新藥申請計劃的意見。制定的計劃應包含項目研發進程，并遵循最新的法規要求和有關指導原則。此外，應該定期對該計劃進行審查和更新，以適應內部（即研發過程中產生的CMC、臨床前和臨床數據）和外部（例如競爭格局、法規要求、臨床用藥標準等）環境的變化。一旦計劃到位，各職能部門都需要按計劃努力收集和整理數據。

　　下一步就是為NDA/BLA的準備工作奠定基礎。這包括制定符合藥政監管要求和指導原則的數據處理、文件準備和控制以及質量保證程序的內部標準。各部門都應該熟悉所需的文檔標準（eCTD 模塊、分級標題、TOC 層次結構）。指導NDA/BLA準備的一個有效方法是創建NDA/BLA模板和索引，它涉及所有必需的組成部分（FDA申請表格、必需的摘要/數據表格等）并列出按照計劃每個部門應該完成的報告。與總體規劃一樣，應定期審查和更新模板。

　　當最后一項臨床研究（通常是關鍵療效研究Pivotal Study）接近完成時，應該開始著手準備NDA/BLA提交工作。例如，確認所有NDA/BLA內容都能以FDA接受的eCTD格式遞交，計劃并適時安排與FDA的Pre-NDA/BLA會議以得到FDA的反饋，并根據FDA的意見和建議調整申請方案。

　　最后一步是支持FDA審評和檢查、批準和上市的活動。這包括確保每個部門在審評期間隨時準備好對FDA詢問（Inquiry/Information Request）做出迅速和高質量回復。在NDA/BLA遞交后的8個月（優先審評）或12個月（標準審評）內，特別是在FDA對新藥申請做出決定前的三個月左右，FDA的詢問非常頻繁。對FDA詢問的快速回復對于新藥及時批準至關重要。因此，申請人應該充分做好需要修訂初稿和最終標簽的預期準備。同時，CMC和臨床基地也必須準備好即將到來的FDA批準前現場檢查。此外，提前規劃批準后和產品上市活動也是必要的。FDA批準函通常包括多項強制性承諾，例如安全性更新報告、提交上市前廣告、提交更新的穩定性數據、上市后研究（特殊人群，如兒童）等。

　　除了上述流程考慮因素之外，還有幾個重要因素也會決定NDA/BLA成功與否。其中首要條件是需要有對整個項目進展、申請準備和審評流程全面了解、稱職和始終如一的領導。NDA/BLA過程漫長而復雜，過程中會有許多挑戰。擁有一位敬業、對藥物開發具有廣泛理解和知識、并善于管理與協調人員、勇于克服挑戰的項目領導者，對于新藥申請成功至關重要。

　　項目團隊成員之間、項目團隊與管理層之間，以及申請方與合作服務公司的信任和有效溝通是獲得成功的另一個重要因素。當出現問題時，能夠及時有效解決，避免延誤。

　　申請方公司和團隊以及合作服務公司的承諾及敬業也非常關鍵。新藥申請的準備是一項非常龐大而復雜的任務，涉及許多流程步驟。團隊無法控制的意外結果和因素（例如，病人入組緩慢、臨床CRO的延遲等）都可能會對NDA/BLA進程造成挑戰。發生這種情況時，高級管理層和團隊成員對解決這些挑戰的承諾（例如通過分配額外資源以及勤奮工作）都非常關鍵。

　　NDA/BLA的最終目標是獲得FDA批準，因此，項目團隊的每個成員都必須分擔藥政法規部門（Drug Regulatory Affairs，DRA）的角色。這意味著每個人都應該熟悉與其工作相關的所有審評與監管要求，并確保遵守這些要求。同樣，當團隊成員需要尋求藥政法規建議時，DRA（包括合作服務公司）應該有一個有效提供指導的機制。

　　信息來源：
　　[1] FDA. CDER 21stCentury Review Desk Reference Guide: New Drug Application and Biologics License Application Reviews.
　　[2] FDA Guidance for Industry and Review Staff: Good Review Management Principles and Practices for New Drug Applications and Biologics License Applications. September 2018（Rev. 1）.
　　[3] CDER MAPP 6010.5: NDAs and BLAs: Filing Review Issues. March 2018.
　　[4] CDER MAPP 6025.4: Good Review Practice: Refuse To File. September 2018.
　　來源：奧來恩