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　　引言：兒童作為一個特殊的群體，其生理機能和成年人顯著不同，兒童臨床研究涉及的問題遠比成人臨床研究復雜的多。兒童被賦予了太多的關注，加之產品研發周期長，推進難度高，投入高，風險高，病患數量少，市場容量小，法規政策也相對保守等諸多因素，導致大部分企業對兒童疾病領域望而卻步，這也正是兒童專用藥/器械匱乏的根本原因。為兒童獲得最佳治療的方法是通過專門為兒童設計的研究。近幾年，藥監局陸續推出了系列兒童臨床試驗技術指導原則，隨著深化審評審批鼓勵創新意見的推進，國家也陸續出臺了相關政策，鼓勵和支持兒童專用藥/器械的研發。

　　最近有機會參與了一項兒童醫療器械臨床試驗項目，發現與成年人臨床試驗相比，兒童臨床試驗特別需要關注的倫理學的考量，這里跟大家分享一下幾點體會。

　　一、范疇

　　首先需要說明一下兒童的范圍：
　　①國際《兒童權利公約》指出：兒童系指18歲以下的任何人，除非對其適用之法律規定成年年齡低于18歲；
　　②我國民法通則指出：十八周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力；
　　③我國《未成年人保護法》中也明確指出：未成年人是指未滿十八周歲的公民。
　　由此可見，18周歲以下者均視為兒童。

　　兒童臨床試驗指在0～18歲人群中開展的，以研究干預手段的有效性或安全性等為研究目的，采用現代物理學、化學、生物學和心理學等方法，對兒童的生理、心理、病理現象以及疾病的病因、預防、診斷、治療和康復等進行研究的活動。

　　二、設計原則

　　考慮兒童生長發育處于快速變化階段，受試人群應優先考慮在年長的兒童中開展，年齡能選大就不選小，在滿足試驗療效和安全性評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標本最少、痛苦最小”的原則。對潛在風險進行預估，應特別是那些在成人試驗中不常被考慮的風險，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對生長發育的影響等。

　　三、父母/法定監護人的知情同意

　　1、知情同意的對象

　　試驗前必須獲得他們父母/法定監護人的知情同意（即監護人版知情同意），事先約定好是需要同時取得父母雙方知情同意，還是僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監護人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監護人知情同意時即可開始的緊急狀況下的試驗。

　　這里建議為了避免后期可能的糾紛，保證更好地方案依從性，建議同時獲取父母雙方的知情同意，若其中一方因故無法現場知情，建議可以通過郵件/微信/短信/授權書等方式獲得對方的同意，若雙方無法達成一致意見，建議尊重反對方的意見。

　　注意需要同時留存好父母/法定監護人的有效身份證件及關系證明（如戶口簿復印件）、授權書等資料。

　　2、知情同意的內容設計

　　監護人版知情同意書的語言采用通俗易懂的文字表述，符合大眾的理解和接受能力，語句長度適中，符合初中及以上文化程度非醫學專業成年人理解水平，試驗涉及的相關醫學術語應有具體解釋。內容與成人知情同意的大抵相同，可以參考成人知情同意書模塊和參研醫院的模板，此不贅述。但需要著重表達出兒童特性的部分，如對兒童生長發育、身體和心理不適的影響。

　　四、兒童的知情同意

　　1、知情同意的對象

　　近些年關于“受試者兒童知情同意”的呼聲越來越高，可以明確的是，只要兒童的認知、理解和判斷能力達到一定程度，對兒童進行知情同意是必要的，但是目前關于知情同意的年齡界限還沒有統一標準，有幾個文件可以參考一下：

　　《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》指出——我國民法通則第十二條規定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動。因此，在我國，通常10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應參與知情同意并簽署知情同意書。需要注意的是，對于一些特殊疾病，如智力認知發育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時，應提出充分的依據，并由倫理委員會審核確定目標受試者是否具有知情同意的資質。

　　ICH E11指出——應該以兒科受試者能夠理解的語言和措辭向他們全面提供研究的相關信息。如果合適的話，兒科受試者應該提供同意參與研究的意見（年齡由IRB/IEC決定，或與地方法律規定一致）。有正常成熟智力的受試者應該親自在單獨設計的書面贊成表或知情同意書上簽名并標注日期。在任何情況下，受試者都應被告知，他們有拒絕參加研究或隨時退出研究的權利。

　　E11（R1）補充道——兒童拒絕同意或者撤消知情同意應被尊重。在臨床研究過程中，隨著兒童年齡的增長，逐漸的成熟和具備行為能力，可能需要重新評估兒童知情同意，尤其是那些長期試驗或者需要保留樣本的試驗。在臨床研究過程中，當兒童達到能夠表達同意與否的法定年齡，應取得兒科受試者有關是否繼續參加試驗的充分的知情同意。

　　操作時，筆者比較傾向于2019年發表的《兒童臨床試驗倫理審查規范》（重慶標準）：根據《民法總則》規定“八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者經其法定代理人同意、追認，但是可以獨立實施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應的民事法律行為”。兒童臨床試驗知情同意應針對受試者法定監護人和八周歲以上的未成年人受試者分別進行。即：①受試者包含8周歲及以上兒童時，必須有監護人和兒童版知情同意書； ②考慮當代兒童認知能力不斷提升的背景，為更好尊重兒童參與試驗的意愿，研究包含6～8周歲（不含8周歲）學齡兒童時，建議有該年齡段知情同意書。③對認知能力和理解能力較好的低齡受試兒童（8周歲）進行知情同意，獲取口頭或書面的贊同； 有條件的可考慮獲取書面知情同意書。

　　另外，建議知情同意書按照年齡進行分層設計：①學齡前（很難理解） ； ②6～8周歲（不含8周歲，可能部分理解） ； ③8～ 16周歲（能較好理解） ； ④16～18周歲（能理解） 。當然實際執行時還需要結合各醫院倫理委員會的意見。

　　2、知情同意的內容設計

　　兒童版本的知情同意書設計的相關要素，應該盡可能采用符合兒童年齡和理解水平的語言文字來描述，比如：多采用問答的模式；采取簡短的語句；避免使用專業術語；配以插圖幫助理解。若兒童理解力較好可以口頭贊同，但是無書寫能力，這時可以采取錄音、錄像等直觀方式記錄。

　　需要說明的時，無論設多么成熟的兒童知情同意始終都是建立在完成父母/法定監護人知情同意的基礎上的。

　　總之，保護兒童這一弱勢群體合法權益、尊重兒童意愿，平衡好兒童受試者的風險與受益，始終是臨床試驗的倫理宗旨。在此也呼吁各界提高對兒童臨床試驗的重視。企業作為首要責任人和受益人，更應該主動擔當起這份社會責任，在整個產品開發周期都必須從倫理角度關注和分析兒童的受益和風險，這既是在保護受試者，更是在保護未來更廣泛的人群，同時也降低了企業自身的風險，維護了企業的形象。醫院和政府應該加快推動兒童臨床試驗機構的建立，完善兒童臨床試驗監管和指導體系，規范操作，進一步優化注冊審評審批制度、藥品/器械定價、招標采購、醫保等市場準入、延長市場保護期等政策，為醫藥企業提供更加有力的支持，促進兒童專用藥/器械的長遠發展。
　　來源：小正醫學-Mayning