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　　2月10日晚，在ODAC上，當聽到FDA關于知情同意提出的問題時，不由xx一緊，心想還是大意了啊！

　　這么多年的臨床試驗經驗告訴我們，知情同意和不良事件永遠是核查的重點，同時又總是能查出些問題的地方。特別是知情同意，看上去文件不多，但每次Audit或Inspection，總是防不勝防啊~

　　有時候我們可以圍觀吃瓜，但作為從業人員，我們更多的還是要面對問題、解決問題。所以ODAC會后，就查了查知情同意的具體要求。但遺憾的是，除了GCP里概括性的提了一些要求，中文的相關資料并不多、更不具體。

　　后來在FDA找到了一份《知情同意指南》的征求意見稿，是2014年發布的，至今沒有final。

　　看完以后獲益匪淺，整個指南寫的很詳實、具體，也解決了我不少積累多年的疑問。雖然還是征求意見稿，但是墻裂推薦給大家，特別是臨床運營的同行。

　　為了嫌英文原版麻煩的小伙伴，我又花了七塊錢在有道在線上把它翻譯成了中文，放在了www.GCP.wiki上，大家有興趣的可以去看看，網址如下：

http://www.gcp.wiki/法規/知情同意指南

　　最早，我覺得知情同意就是把知情同意書的簽好；
　　后來，我認識到知情同意不僅僅是簽個知情同意書，還是整個簽署知情同意書的過程；
　　現在，我認為知情同意并不是某一具體的操作，而是一種要求、是對受試者的保護。

　　以下，我們列一下指南的主要內容，看看FDA對知情同意的思考和要求：

　　I. 介紹

　　FDA介紹了指南的基礎是源于聯邦法案21 CFR 50 Protection of Human Subject。前一版指南是1998年09月發布的。

　　這里需要指出的是，該指南是針對FDA監管的臨床研究。極個別細節內容和ICH的要求可能并不一致。比如，FDA并不強制受試者保留一份已簽署的ICF（只是鼓勵），換句話說，未簽署的、空白的ICF給受試者存檔也是可以的。

　　II.“知情同意過程”的概述

　　這里，FDA高屋建瓴的定義了知情同意。第一句就直接指出：

　　對許多人來說，知情同意一詞被錯誤地視為“獲得受試者在知情同意書上簽字”的同義詞。FDA認為，獲得受試者的口頭或書面知情同意只是知情同意過程的一部分。知情同意包括向潛在受試者提供足夠的信息，以便其在知情的情況下做出參與臨床研究的決定；促進潛在受試者對信息的理解；提供充分的機會讓潛在受試者提出問題并考慮是否參與；獲得潛在受試者自愿同意參與；并根據臨床研究進展、受試者或情況的需要繼續提供信息。

　　所以，知情同意是貫穿整個臨床試驗的動態活動。特別強調，要讓受試者充分知情、完全自愿的加入，以保護受試者。這個指南的各項要求也完全是為了這兩點。

　　這兩點雖然看上去很簡單，回顧既往的實踐，我覺得是非常非常非常難的！！！我覺得我不曾做到。

　　這里也提到了，知情同意也包含試驗過程中出現的新情況、新信息。過去，我只是簡單的理解成 試驗藥物出現了可能影響受試者安全性的新發現。但是這次ODAC上FDA好好給我們上了一課：還包含試驗之外替代治療的新發現。（其實，還不盡如此，我們后面再看）

　　III.FDA知情同意要求和討論

　　A. 知情同意的一般要求：

　　內容不多，但是可以看出其思考的深度和廣度。抄幾句印象深刻的話：
　　諸如“FDA已允許該臨床研究開展”或“FDA已批準該臨床研究”之類的陳述應該避免，因為這樣的陳述可能會造成該研究得到FDA背書的錯誤印象。

　　類似的話，我在不少知情同意書里見過。
　　知情同意過程中不得使用免責性語言，以使受試者放棄或看似放棄他或她的任何法律權利，或免除或看似免除研究者、申辦者、機構、或其代理人的過失責任

　　知情同意不接受免責聲明，不論申辦者和研究者、機構如何簽合同，大家對受試者的責任一個都跑不了。

　　B. 知情同意的基本要素：

　　這里的內容就是我們現在很多ICF的章節，如果你現在還不會寫ICF，直接套用這段就可以了。

　　1.臨床研究概述

　　受試者參與臨床試驗不應該是主要為了其自身的治療：
　　說明臨床研究的研究性質是很重要的，這可以讓受試者對其有明確的認識。雖然已有初步數據（來自實驗、動物、初步研究、文獻等），但仍然需要讓受試者了解他們參與該臨床研究的目的主要是為了進一步進行研究（例如，評估試驗品的安全性和有效性、評估一種已批準藥物的不同劑量或給藥途徑等），而不是為了他們自身的醫學治療。
　　我們多少次在勸受試者入組時告訴他們試驗里研究藥物很可能能夠治療他們的疾病?！

　　FDA建議首先告知潛在受試者作為普通患者可能接受的常規治療（如果該常規治療不是研究的一部分），然后再提供有關該臨床研究的信息。這一順序可以讓潛在受試者了解這項研究與他們可能接受的治療有何不同。
　　FDA考慮的多么細致入微！

　　2. 風險和不適

　　還必須描述可合理預見的受試者不適。比如，知情同意書應披露手術過程中疼痛的嚴重程度和持續時間，或MRI時長時間活動受限引起的不適。
　　對于試驗流程引起的不適，我們似乎關注的很少。

　　描述不應低估可合理預見的風險和不適的可能性和程度。如適用，知情同意文件應包括對受試者和“其他人”的可合理預見風險的描述（例如，其他人接近放療術后的受試者，可能是有風險的）。
　　我們通常會關注對胎兒的潛在風險，對這里的“其他人”是不是沒怎么關注過?我沒做過化療試驗，沒看過類似的ICF。

　　3.獲益

　　這條目前沒有太多疑惑：

　　對潛在獲益的說明應清楚、平衡，并在可獲得的范圍內以可靠的資料為基礎。。。。對臨床研究過于樂觀的表述可能具有誤導性，并可能違反FDA禁止推廣試驗藥物和器械的規定
　　FDA認為，受試者參與臨床研究的報酬是對花費和不便的補償，而不是參與研究的獲益。如果提供了補償，則知情同意過程不應將其定義為獲益。

　　4.替代程序或治療

　　為了能夠在知情的情況下做出參與臨床研究的決定，知情同意書必須披露“參加臨床研究”的相應替代方案（如果有），這可能對受試者有利。必須告知潛在受試者，如果他們選擇不參與研究時的可能的治療。這就包括替代方案，比如，已批準的針對患者病情的治療、其他形式的治療（如外科治療），以及非疾病導向的支持性治療（如適用）。該披露信息必須包括對目前醫學公認的治療標準的說明，特別是在對嚴重疾病的研究中。
　　這就是ODAC上FDA的出發點。
　　但是不僅是標準治療，還包括公認的治療，哪怕它是超說明書使用：
　　治療標準也可能包括產品批準標簽中未包括的用途或治療方案（又或者，對于根據510（k）流程批準的醫療器械，在產品的預期用途聲明中未包括的用途或治療方案）。FDA認為，缺乏療效證據的治療方案不需要討論。

　　另外，FDA再次反復強調，如何才能真正的讓受試者充分知情：
　　當替代方案包括對某些癌癥的各種治療組合（如放療、手術和化療時），讓受試者與相關醫療專家進行更充分的討論可能更合適。此類轉診應在受試者簽署知情同意書并注明日期之前完成。

　　如適用，知情同意過程應告知，參與一項臨床研究可能會剝奪其參與相同或其他適應癥的臨床研究的資格。當有多個臨床研究評估特定疾病的治療時，受試者參與方案的順序可能很重要，應與受試者和受試者的主治醫療人員討論。
　　那些競爭入組試驗，現在是不是覺得很打臉?！

　　5. 保密

　　這條也沒發現什么問題：
　　知情同意過程必須描述受試者保密信息記錄會被保留，并明確可能訪問這些記錄的臨床試驗相關方，如研究的申辦者。。。
　　知情同意過程也必須注明FDA可能核查這些記錄，并且不應該說明或暗示FDA需要獲得受試者許可才能查閱記錄。

　　6.傷害的賠償和治療

　　這條也還好，因為我們的研究中心現在最看中的就是對患者的賠償，生怕申辦方賴賬跑了。但還是那句話，如果發生傷害，大家的責任一個都跑不了，免責聲明是沒用的。

　　另外，FDA是允許知情同意里不含賠償的。（萬惡的資本主義！）

　　7.聯系人

　　FDA建議涉及受試者權利問題的個人或辦公室不應是研究團隊的成員，因為受試者在向研究團隊成員報告具體問題或確認可能的問題時可能會猶豫不決。此外，知情同意過程應指出在發生緊急情況時聯系誰，以及如何做。酌情考慮24小時聯系信息。

　　8.參與自愿

　　如果受試者退出臨床研究需要遵循特定程序，則知情同意過程必須概述并解釋該程序。

　　結尾

　　以上是最主要、最常規的內容，后面還有很多其他內容（特別是對弱勢群體的保護），就不一一列了，只挑幾個 我覺得有意思的點。

　　還是建議大家抽時間從頭到位看一遍這份指南，看看到底怎樣做才是真正的“以患者為中心”！！！

　　如果長期安全性研究（如實驗室和動物試驗）未完成，則知情同意過程應說明研究人員尚未完成確定潛在風險的研究，如致癌性或致畸性。

　　如果只是簡單的聲明研究者或申辦者可以在任何時間點讓受試者退出，而不說明可能導致受試者退出的具體情況，這樣是不夠的。比如，知情同意過程可能會告知受試者：如果受試者不遵守研究者給他/她的指示（比如反復不去就診，或者反復不遵循劑量或器械要求），研究者可能會讓受試者退出臨床研究。如果受試者退出研究，臨床研究者應向受試者解釋退出的原因、討論其他可用的治療或研究選擇。

　　應使受試者意識到，保險或其他補償機制可能因為他們正在參加臨床研究，而不為他們支付所接受的醫療護理，哪怕這些醫療護理是他們不參加臨床研究就會得到的標準護理。此外，保險或其他形式的補償可能不支付參與臨床研究所引起的并發癥或損傷的醫療費用。。。

　　在某些情況下，也可能要向受試者收取研究產品的費用。

　　當退出臨床研究可能對受試者產生不利影響時，知情同意過程必須解釋為確保受試者安全而建議的退出流程，并應明確說明為什么退出流程對受試者很重要。對于某些臨床研究，干預應逐步退出。

　　知情同意過程必須說明將參與臨床研究的受試者的大概人數。例如，受試者的決定可能因為了解到臨床研究是該產品的小型初始試驗而受到影響。

　　Adescriptionofthisclinicaltrialwillbeavailableonhttp://www.ClinicalTrials.gov，asrequiredbyU.S.Law.ThisWebsitewillnotincludeinformationthatcanidentifyyou.Atmost，theWebsitewillincludeasummaryoftheresults.YoucansearchthisWebsiteatanytime.

　　所有在2012年03月07日或之后發起的“適用的臨床試驗”的知情同意書和流程，必須引用上述聲明。可以提供額外的解釋，但聲明不能被修改。

　　除了簽署同意書，根據21 CFR 50.20的要求，受試者或其合法授權代表必須在知情同意書上的注明日期，以確認獲取的受試者或其合法授權代表的知情同意是在受試者參與臨床研究之前。如果受試者是在他/她開始參加臨床研究的同一天簽署知情同意的，受試者的病歷必須注明受試者在參與研究前已獲得同意。